Niestabilność genetyczna pozwala komórkom nowotworowym w szybkim tempie nabyć oporność na leki terapeutyczne.

Na przykład, podczas gdy początkowe leczenie farmakologiczne może wyeliminować większość komórek nowotworowych, niewielka frakcja opornych zmutowanych komórek, zwanych trwałymi, może tolerować leczenie farmakologiczne i dzielić się, tworząc kolejny guz. Wszystkie komórki tego nowego guza są teraz oporne na początkowy lek, co skutkuje niepowodzeniem terapeutycznym.

Komórki rakowe wykorzystują kilka strategii w celu rozwinięcia oporności na leczenie.

Pierwszym z nich jest hamowanie aktywacji leku. Na przykład lek Arabinozyd cytozyny stosowany w leczeniu ostrej białaczki szpikowej musi być aktywowany wewnątrzkomórkowo przez wielokrotne zdarzenia fosforylacji. Komórki rakowe z mutacjami w tym szlaku aktywacji mogą hamować aktywację arabinozydu cytozyny, co prowadzi do oporności na leki.

Drugą strategią jest modyfikacja celu leku. Weźmy pod uwagę enzym topoizomerazę II, który zmniejsza superzwijanie DNA i umożliwia płynniejszą replikację DNA w komórkach. Niektóre leki przeciwnowotworowe są ukierunkowane na aktywność topoizomerazy i hamują ją w celu zatrzymania replikacji DNA w szybko dzielących się komórkach nowotworowych.

Jednak oporne komórki rakowe mogą mutować enzym topoizomerazę II tak, że nie może on już wiązać się z lekiem, co sprawia, że lek jest nieskuteczny.

Trzecią strategią oporności na leki jest zwiększenie wypływu leków z komórek nowotworowych. Na przykład gen MDR1 koduje transporter kasetowy wiążący ATP lub transporter ABC, który może wypompowywać leki lipofilowe z komórki. Oporne komórki nowotworowe często wykazują nadekspresję transportera, zmniejszając stężenie wewnątrzkomórkowe leku.

Transportery Mdr1 mogą wypływać szeroką gamę leków stosowanych w chemioterapii i powodować oporność wielolekową w komórkach nowotworowych.

Czwartą strategią oporności jest zwiększenie odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Niektóre leki alkilujące metylują nukleotyd guaniny do O6-metyloguaniny, powodując mutacje niedopasowania w komórkach nowotworowych.

Oporne komórki nowotworowe mogą nadmiernie eksprymować enzym zwany metylotransferazą O6-metyloganiny lub MGMT, który przekształca zmodyfikowaną zasadę z powrotem w guaninę, zanim mutacje zostaną przekazane następnemu pokoleniu, negując w ten sposób działanie leku.