Генетическая нестабильность позволяет раковым клеткам быстро приобретать устойчивость к терапевтическим препаратам.

Например, в то время как начальное медикаментозное лечение может уничтожить большую часть опухолевых клеток, небольшая фракция резистентных мутантных клеток, называемых персистентами, может переносить медикаментозное лечение и делиться, образуя другую опухоль. Все клетки этой новой опухоли теперь устойчивы к первоначальному препарату, что приводит к терапевтической неудаче.

Раковые клетки используют несколько стратегий для развития устойчивости к лечению.

Первый – это ингибирование активации препарата. Например, препарат Цитозин арабинозид, используемый для лечения острого миелолейкоза, должен быть активирован внутриклеточно, путем множественного фосфорилирования. Раковые клетки с мутациями в этом пути активации могут ингибировать активацию цитозина арабинозида, что приводит к лекарственной устойчивости.

Вторая стратегия – модификация мишени препарата. Рассмотрим фермент топоизомеразу II, который уменьшает суперспирализацию ДНК и обеспечивает более плавную репликацию ДНК в клетках. Некоторые противоопухолевые препараты нацелены на активность топоизомеразы и ингибируют ее, чтобы остановить репликацию ДНК в быстро делящихся раковых клетках.

Тем не менее, резистентные раковые клетки могут мутировать фермент топоизомеразу II таким образом, что он больше не сможет связываться с лекарством, что делает препарат неэффективным.

Третья стратегия лекарственной устойчивости заключается в увеличении оттока лекарств из раковых клеток. Например, ген MDR1 кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортер, или транспортер ABC, который может выкачивать липофильные препараты из клетки. Резистентные раковые клетки часто сверхэкспрессируют транспортер, снижая внутриклеточную концентрацию препарата.

Транспортеры Mdr1 могут выводить широкий спектр препаратов, используемых в химиотерапии, и приводить к множественной лекарственной устойчивости в раковых клетках.

Четвертая стратегия резистентности заключается в повышении реакции на повреждение ДНК. Некоторые алкилирующие препараты метилируют нуклеотид гуанина в O6-метилгуанин, вызывая несоответствие мутаций в опухолевых клетках.

Резистентные опухолевые клетки могут сверхэкспрессировать фермент под названием O6-метилгуанинметилтрансфераза, или MGMT, который превращает модифицированное основание обратно в гуанин до того, как мутации будут переданы следующему поколению, тем самым сводя на нет действие препарата.