L'instabilità genetica consente alle cellule tumorali di acquisire resistenza ai farmaci terapeutici a un ritmo rapido.

Ad esempio, mentre il trattamento farmacologico iniziale può eliminare la maggior parte delle cellule tumorali, una piccola frazione di cellule mutanti resistenti, chiamate persistenti, può tollerare il trattamento farmacologico e dividersi per formare un altro tumore. Tutte le cellule di questo nuovo tumore sono ora resistenti al farmaco iniziale, con conseguente fallimento terapeutico.

Le cellule tumorali utilizzano diverse strategie per sviluppare resistenza al trattamento.

Il primo è l'inibizione dell'attivazione dei farmaci. Ad esempio, il farmaco citosina arabinoside usato per trattare la leucemia mieloide acuta deve essere attivato a livello intracellulare da più eventi di fosforilazione. Le cellule tumorali con mutazioni in questa via di attivazione possono inibire l'attivazione della citosina arabinoside, portando alla resistenza ai farmaci.

La seconda strategia è la modifica del bersaglio farmacologico. Si consideri l'enzima topoisomerasi II, che riduce il superavvolgimento del DNA e consente una replicazione più fluida del DNA nelle cellule. Alcuni farmaci antitumorali prendono di mira e inibiscono l'attività della topoisomerasi al fine di bloccare la replicazione del DNA nelle cellule tumorali in rapida divisione.

Tuttavia, le cellule tumorali resistenti possono mutare l'enzima topoisomerasi II in modo tale che non possa più legarsi al farmaco, rendendo il farmaco inefficace.

La terza strategia di resistenza ai farmaci è un aumento dell'efflusso di farmaci dalle cellule tumorali. Ad esempio, il gene MDR1 codifica per un trasportatore a cassetta legante l'ATP, o trasportatore ABC, in grado di pompare farmaci lipofili fuori dalla cellula. Le cellule tumorali resistenti spesso sovraesprimono il trasportatore, riducendo la concentrazione intracellulare del farmaco.

I trasportatori Mdr1 possono effondere un'ampia gamma di farmaci utilizzati nella chemioterapia e provocare resistenza multifarmaco nelle cellule tumorali.

La quarta strategia di resistenza consiste nell'elevare la risposta al danno del DNA. Alcuni farmaci alchilanti metilano il nucleotide guanina in O6-metilguanina, causando mutazioni di disadattamento nelle cellule tumorali.

Le cellule tumorali resistenti possono sovraesprimere un enzima chiamato O6-metilguanina metiltransferasi, o MGMT, che converte la base modificata in guanina prima che le mutazioni vengano trasmesse alla generazione successiva, annullando così l'azione del farmaco.