A instabilidade genética permite que as células cancerígenas adquiram resistência a drogas terapêuticas em um ritmo rápido.

Por exemplo, enquanto o tratamento medicamentoso inicial pode eliminar a maioria das células tumorais, uma pequena fração de células mutantes resistentes, chamadas persistentes, pode tolerar o tratamento medicamentoso e se dividir para formar outro tumor. Todas as células desse novo tumor agora são resistentes à droga inicial, resultando em falha terapêutica.

As células cancerígenas usam várias estratégias para desenvolver resistência ao tratamento.

A primeira é a inibição da ativação da droga. Por exemplo, o medicamento Citosina arabinosídeo usado para tratar a leucemia mielóide aguda deve ser ativado intracelularmente por múltiplos eventos de fosforilação. Células cancerígenas com mutações nesta via de ativação podem inibir a ativação da citosina arabinosídeo, levando à resistência aos medicamentos.

A segunda estratégia é a modificação do alvo da droga. Considere a enzima topoisomerase II, que reduz o superenrolamento do DNA e permite uma replicação mais suave do DNA nas células. Certos medicamentos anticancerígenos têm como alvo e inibem a atividade da topoisomerase para interromper a replicação do DNA em células cancerígenas em rápida divisão.

No entanto, as células cancerígenas resistentes podem mutar a enzima topoisomerase II de tal forma que ela não pode mais se ligar ao medicamento, tornando-o ineficaz.

A terceira estratégia de resistência a medicamentos é um aumento no efluxo de drogas das células cancerígenas. Por exemplo, o gene MDR1 codifica um transportador de de ligação a ATP, ou transportador ABC, que pode bombear drogas lipofílicas para fora da célula. As células cancerígenas resistentes geralmente superexpressam o transportador, reduzindo a concentração intracelular da droga.

Os transportadores Mdr1 podem efluir uma ampla gama de medicamentos usados na quimioterapia e resultar em resistência a múltiplas drogas nas células cancerígenas.

A quarta estratégia de resistência é elevar a resposta a danos no DNA. Algumas drogas alquilantes metilam o nucleotídeo guanina em O6-metilguanina, causando mutações de incompatibilidade nas células tumorais.

As células tumorais resistentes podem superexpressar uma enzima chamada O6-metilguanina metiltransferase, ou MGMT, que converte a base modificada de volta em guanina antes que as mutações sejam passadas para a próxima geração, negando assim a ação da droga.