Genetische Instabilität ermöglicht es Krebszellen, in rasantem Tempo Resistenzen gegen therapeutische Medikamente zu entwickeln.

Während beispielsweise die anfängliche medikamentöse Behandlung die meisten Tumorzellen eliminieren kann, kann ein kleiner Teil resistenter mutierter Zellen, sogenannte Persister, die medikamentöse Behandlung tolerieren und sich teilen, um einen weiteren Tumor zu bilden. Alle Zellen dieses neuen Tumors sind nun resistent gegen das ursprüngliche Medikament, was zu einem therapeutischen Versagen führt.

Krebszellen nutzen verschiedene Strategien, um Resistenzen gegen die Behandlung zu entwickeln.

Die erste ist die Hemmung der Wirkstoffaktivierung. Zum Beispiel muss das Medikament Cytosin-Arabinosid, das zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie eingesetzt wird, intrazellulär durch mehrere Phosphorylierungsereignisse aktiviert werden. Krebszellen mit Mutationen in diesem Aktivierungsweg können die Aktivierung von Cytosin-Arabinosid hemmen, was zu einer Arzneimittelresistenz führt.

Die zweite Strategie ist die Modifikation von Wirkstoffzielen. Denken Sie an das Enzym Topoisomerase II, das das DNA-Supercoiling reduziert und eine reibungslosere DNA-Replikation in Zellen ermöglicht. Bestimmte Krebsmedikamente zielen auf die Topoisomerase-Aktivität ab und hemmen sie, um die DNA-Replikation in sich schnell teilenden Krebszellen zu verzögern.

Resistente Krebszellen können jedoch das Enzym Topoisomerase II so mutieren, dass es nicht mehr an das Medikament binden kann und das Medikament unwirksam wird.

Die dritte Strategie der Arzneimittelresistenz ist eine Zunahme des Arzneimittelausflusses aus Krebszellen. Zum Beispiel kodiert das Gen MDR1 für einen ATP-bindenden Kassettentransporter oder ABC-Transporter, der lipophile Medikamente aus der Zelle pumpen kann. Resistente Krebszellen exprimieren den Transporter oft überexprimieren, wodurch die intrazelluläre Konzentration des Medikaments verringert wird.

Die Mdr1-Transporter können eine breite Palette von Medikamenten ausströmen, die in der Chemotherapie eingesetzt werden, und zu Multiresistenzen in den Krebszellen führen.

Die vierte Resistenzstrategie besteht darin, die DNA-Schadensreaktion zu erhöhen. Einige alkylierende Medikamente methylieren das Guanin-Nukleotid zu O6-Methylguanin, was zu Mismatch-Mutationen in den Tumorzellen führt.

Resistente Tumorzellen können ein Enzym namens O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) überexprimieren, das die modifizierte Base wieder in Guanin umwandelt, bevor die Mutationen an die nächste Generation weitergegeben werden, wodurch die Wirkung des Medikaments zunichte gemacht wird.