遺伝的不安定性により、がん細胞は治療薬に対する耐性を急速に獲得することができます。

例えば、初期の薬物治療では腫瘍細胞の大部分を排除できる一方で、持続性細胞と呼ばれる耐性変異細胞のごく一部は、薬物治療に耐え、分裂して別の腫瘍を形成する可能性があります。この新しい腫瘍のすべての細胞は、最初の薬剤に耐性を持つようになり、治療に失敗しています。

がん細胞は、治療に対する抵抗性を発達させるためにいくつかの戦略を使用します。

1つ目は、薬物の活性化の阻害です。例えば、急性骨髄性白血病の治療に使用される薬剤シトシンアラビノシドは、複数のリン酸化イベントによって細胞内で活性化されなければなりません。この活性化経路に変異を持つがん細胞は、シトシンアラビノシドの活性化を阻害し、薬剤耐性を引き起こす可能性があります。

2つ目の戦略は、創薬標的の改変です。DNAのスーパーコイリングを抑制し、細胞内でのDNA複製をスムーズにする酵素トポイソメラーゼIIについて考えてみましょう。特定の抗がん剤は、急速に分裂するがん細胞のDNA複製を阻止するために、トポイソメラーゼ活性を標的にして阻害します。

しかし、耐性がん細胞は、酵素トポイソメラーゼIIを変異させて薬物に結合できなくなり、薬物が効かなくなる可能性があります。

3つ目の薬剤耐性戦略は、がん細胞からの薬物流出の増加です。例えば、MDR1遺伝子は、親油性薬物を細胞外に送り出すことができるATP結合カセットトランスポーター(ABCトランスポーター)をコードしています。耐性がん細胞は、トランスポーターを過剰発現することが多く、薬物の細胞内濃度を低下させます。

Mdr1トランスポーターは、化学療法で使用されるさまざまな薬物を排出し、がん細胞に多剤耐性をもたらす可能性があります。

4つ目の抵抗戦略は、DNA損傷応答を高めることです。一部のアルキル化薬は、グアニンヌクレオチドをO6-メチルグアニンにメチル化し、腫瘍細胞にミスマッチ変異を引き起こします。

耐性腫瘍細胞は、O6-メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ(MGMT)と呼ばれる酵素を過剰発現させることができ、これにより、変異が次世代に受け継がれる前に修飾塩基をグアニンに戻すため、薬物作用が無効になります。