Genetik instabilite, kanser hücrelerinin terapötik ilaçlara hızlı bir şekilde direnç kazanmasını sağlar.

Örneğin, ilk ilaç tedavisi tümör hücrelerinin çoğunu ortadan kaldırabilirken, kalıcı olarak adlandırılan dirençli mutant hücrelerin küçük bir kısmı ilaç tedavisini tolere edebilir ve başka bir tümör oluşturmak için bölünebilir. Bu yeni tümörün tüm hücreleri artık ilk ilaca dirençlidir ve bu da terapötik başarısızlığa neden olur.

Kanser hücreleri, tedaviye direnç geliştirmek için çeşitli stratejiler kullanır.

Birincisi, ilaç aktivasyonunun inhibisyonudur. Örneğin, akut miyeloid lösemiyi tedavi etmek için kullanılan Sitozin arabinosid ilacı, çoklu fosforilasyon olayları ile hücre içi olarak aktive edilmelidir. Bu aktivasyon yolundaki mutasyonlara sahip kanser hücreleri, Sitozin arabinozitin aktivasyonunu inhibe ederek ilaç direncine yol açabilir.

İkinci strateji, ilaç hedef modifikasyonudur. DNA süper sarılmasını azaltan ve hücrelerde daha düzgün DNA replikasyonu sağlayan topoizomeraz II enzimini düşünün. Bazı antikanser ilaçları, hızla bölünen kanser hücrelerinde DNA replikasyonunu durdurmak için topoizomeraz aktivitesini hedefler ve inhibe eder.

Bununla birlikte, dirençli kanser hücreleri, topoizomeraz II enzimini artık ilaca bağlanamayacak şekilde mutasyona uğratabilir ve ilacı etkisiz hale getirebilir.

Üçüncü ilaç direnci stratejisi, kanser hücrelerinden ilaç akışındaki artıştır. Örneğin, MDR1 geni, lipofilik ilaçları hücreden dışarı pompalayabilen bir ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısı veya ABC taşıyıcısı için kodlar. Dirençli kanser hücreleri genellikle taşıyıcıyı aşırı eksprese ederek ilacın hücre içi konsantrasyonunu azaltır.

Mdr1 taşıyıcıları, kemoterapide kullanılan çok çeşitli ilaçları dışarı atabilir ve kanser hücrelerinde çoklu ilaç direncine neden olabilir.

Dördüncü direnç stratejisi, DNA hasar tepkisini yükseltmektir. Bazı alkilleyici ilaçlar, guanin nükleotidini O6-metilguanine metilleyerek tümör hücrelerinde uyumsuzluk mutasyonlarına neden olur.

Dirençli tümör hücreleri, mutasyonlar bir sonraki nesle aktarılmadan önce modifiye edilmiş bazı tekrar guanine dönüştüren ve böylece ilaç etkisini ortadan kaldıran O6-metilguanin metiltransferaz veya MGMT adı verilen bir enzimi aşırı eksprese edebilir.