L’instabilité génétique permet aux cellules cancéreuses d’acquérir rapidement une résistance aux médicaments thérapeutiques.

Par exemple, alors que le traitement médicamenteux initial peut éliminer la plupart des cellules tumorales, une petite fraction de cellules mutantes résistantes, appelées persistantes, peut tolérer le traitement médicamenteux et se diviser pour former une autre tumeur. Toutes les cellules de cette nouvelle tumeur sont maintenant résistantes au médicament initial, ce qui entraîne un échec thérapeutique.

Les cellules cancéreuses utilisent plusieurs stratégies pour développer une résistance au traitement.

Le premier est l’inhibition de l’activation médicamenteuse. Par exemple, le médicament Cytosine arabinoside utilisé pour traiter la leucémie myéloïde aiguë doit être activé intracellulaire par de multiples événements de phosphorylation. Les cellules cancéreuses présentant des mutations dans cette voie d’activation peuvent inhiber l’activation de la cytosine arabinoside, conduisant à la résistance aux médicaments.

La deuxième stratégie est la modification de la cible du médicament. Prenons l’enzyme topoisomérase II, qui réduit le surenroulement de l’ADN et permet une réplication plus douce de l’ADN dans les cellules. Certains médicaments anticancéreux ciblent et inhibent l’activité de la topoisomérase afin de bloquer la réplication de l’ADN dans les cellules cancéreuses qui se divisent rapidement.

Cependant, les cellules cancéreuses résistantes peuvent muter l’enzyme topoisomérase II de sorte qu’elle ne peut plus se lier au médicament, ce qui rend le médicament inefficace.

La troisième stratégie de résistance aux médicaments est une augmentation de l’efflux de médicaments provenant des cellules cancéreuses. Par exemple, le gène MDR1 code pour un transporteur de cassette de liaison à l’ATP, ou transporteur ABC, qui peut pomper des médicaments lipophiles hors de la cellule. Les cellules cancéreuses résistantes surexpriment souvent le transporteur, réduisant ainsi la concentration intracellulaire du médicament.

Les transporteurs de Mdr1 peuvent éjecter une large gamme de médicaments utilisés en chimiothérapie et entraîner une multirésistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses.

La quatrième stratégie de résistance consiste à augmenter la réponse aux dommages de l’ADN. Certains médicaments alkylants méthylent le nucléotide de guanine en O6-méthylguanine, provoquant des mutations incompatibles dans les cellules tumorales.

Les cellules tumorales résistantes peuvent surexprimer une enzyme appelée O6-méthylguanine méthyltransférase, ou MGMT, qui convertit la base modifiée en guanine avant que les mutations ne soient transmises à la génération suivante, annulant ainsi l’action du médicament.