מודל שבר בשוק השוק: מודל עכבר רלוונטי קלינית לפגיעה אורטופדית

Gabriella P. B. Muwanga; Janelle Siliezar-Doyle; Angel Amadeus Ortiz; Jasmine Kaslow; Elena S. Haight; Vivianne L. Tawfik

doi:10.3791/63590

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

Summary

מודל סיכת השבר הטיביאלי הוא מודל רלוונטי מבחינה קלינית של טראומה אורטופדית הכוללת שבר טיביאלי פתוח חד צדדי עם קיבוע פנימי של הציפורן התוך-מדולרית ופגיעה בו זמנית בשריר הקדמי של השוקה. ניתן למדוד רגישות תרמית בדגם זה באמצעות פרדיגמת פלטה חמה של 45 שניות.

Abstract

מודל סיכת השבר הטיביאלי הוא מודל עכבר של טראומה אורטופדית וניתוח המסכם את הנזק המורכב לשרירים, לעצם, לעצבים ולרקמות החיבור המתבטא בסוג זה של פגיעה בבני אדם. מודל זה פותח מכיוון שמודלים קודמים של טראומה אורטופדית לא כללו פגיעה בו זמנית במספר סוגי רקמות (עצם, שרירים, עצבים) ולא ייצגו באמת טראומה אורטופדית מורכבת אנושית. לכן המחברים שינו מודלים קודמים של טראומה אורטופדית ופיתחו את מודל סיכת השבר הטיביאלי. מודל שבר מותאם זה מורכב משבר טיביאלי פתוח חד צדדי עם קיבוע פנימי של הציפורן התוך-מדולרית (IMN) ופגיעה בו-זמנית בשריר הטיביאליס הקדמי (TA), וכתוצאה מכך אלודיניה מכנית שנמשכת עד 5 שבועות לאחר הפציעה. סדרת פרוטוקולים זו מתארת את השלבים המפורטים לביצוע מודל סיכת שבר בשוק האורטופדי הרלוונטי מבחינה קלינית, ואחריו בדיקת פלטה חמה שונה לבחינת שינויים נוסיספטיביים לאחר פציעה אורטופדית. יחד, הפרוטוקולים המפורטים והניתנים לשחזור יאפשרו לחוקרי כאב להרחיב את ארגז הכלים שלהם לחקר כאב הנגרם מטראומה אורטופדית.

Introduction

טראומה אורטופדית מהווה 25% מכלל הפציעות שנגרמו על ידי כמעט 500 מיליון אנשים מדי שנה ברחבי העולם ^1,2,3. טראומה אורטופדית יכולה להיות קשורה לנזק מורכב לשרירים, עצמות, עצבים ורקמות חיבור, המחייב אשפוז וניתוח כדי להבטיח החלמה נאותה ^3,4. כאב חריף וכרוני לאחר טראומה אורטופדית עלול לגרום לנטל פיזי, פסיכולוגי וכלכלי משמעותי המשפיע על איכות חייו של המטופל ^1,4. בנוסף, ניתוח אורטופדי לייצוב ותיקון שברים קשור גם לכאבים חריפים וכרוניים חמורים לאחר ניתוח 5,6,7,8,9.

יש להבין טוב יותר את המנגנונים העומדים בבסיס כאב חריף וכרוני הקשור לטראומה כדי לפתח טיפולים טובים יותר. כדי להשיג זאת, נדרשים מודלים פרה-קליניים אמינים, ניתנים לשחזור ורלוונטיים מבחינה קלינית. מכיוון שרוב המודלים של בעלי חיים של טראומה אורטופדית לא כללו פגיעה בו-זמנית במספר סוגי רקמות (עצם, שרירים, עצבים), הם לא ייצגו באמת טראומה אורטופדית מורכבת אנושית, למשל, טראומה לאחר נפילות, תאונות דרכים או פציעות הקשורות למלחמה^10,11. לכן, פיתחנו את מודל עכברי שבר השוק כדי לבחון את הביטויים העיקריים של פגיעה כזו, כולל נזק לרקמת העצם והשריר וכאבים חריפים וכרוניים¹¹. מודל סיכת השבר הטיביאלי מורכב משבר טיביאלי פתוח חד צדדי עם קיבוע פנימי של IMN ופגיעה בו זמנית בשריר TA. חתכים היסטולוגיים של ה-TA מראים פגיעה בשריר שבו מתפתחת פיברוזיס צפוף עם אובדן נלווה של סיבי שריר גדולים ובוגרים כבר שבועיים לאחר הפציעה. יתר על כן, יבלת השבר ניכרת בטומוגרפיה של מיקרו-מחשב (microCT) 4 שבועות לאחר הפציעה וממשיכה לעבור שיפוץ¹¹.

ניתן להשתמש במבחני התנהגות רפלקסיביים ולא רפלקסיביים שונים כדי להעריך את המרכיבים החושיים והרגשיים של כאב במודל סיכת השבר הטיביאלי. לדוגמה, אפשר להשתמש בחוטי פון פריי כדי להדגים רגישות יתר מכנית במודל זה. למעשה, עכברים מפתחים רגישות יתר מכנית ארוכת טווח בכפה האחורית המקבילה לאחר ניתוח סיכת שבר בשוק¹¹. פרדיגמה התנהגותית שימושית במיוחד היא בדיקת הפלטה החמה, המודדת באופן מסורתי את ההשהיה לנסיגת כפות לגירוי תרמי. בעוד שבדיקה זו נמצאת בשימוש במשך עשרות שנים¹², באמת תקן זהב במחקר כאב פרה-קליני, למדידת התנהגות רפלקסיבית בלבד יש מגבלות¹³. כתוצאה מכך, פיתחנו פרדיגמת פלטה חמה שונה שיכולה ללכוד אלמנטים של תגובות רפלקסיביות ולא רפלקסיביות כאחד במסגרת גירוי תרמי¹⁴.

בדיקת פלטה חמה שונה זו קובעת את חביון התגובה הראשוני כמו במבחן הפלטה החמה המקורית ותקופת תצפית ממושכת כדי לתעד התנהגויות נוציפנסיות נוספות. על ידי סיווג התנהגויות מורחבות אלה לקטגוריות נפרדות (רתיעה, ליקוק, שמירה, קפיצה), ניתן ללכוד את התגובה הלא-רפלקסיבית לגירוי התרמי. רתיעה היא הסרה מהירה של הכפה ו/או תנועת אצבעות, אך הגפה מוחזרת במהירות לפלטה החמה. ליקוק ונשיכה של הכפות האחוריות והקדמיות מוגדרים שניהם כליקוק לצורך ניתוח. שמירה היא המשך הרמת הגפה מעבר לזמן שבו מסתיים מידע נוסיספטיבי. לבסוף, קפיצה היא הסרה של כל ארבעת הגפיים ממשטח הפלטה החמה. ניתן לנתח התנהגויות אלה בנפרד ולקבץ אותן יחד בזהירות מיוחדת כדי עדיין לציין את חביון התגובה הראשוני.

Protocol

כל השיטות ששימשו בעת ביצוע מחקר זה בוצעו בהתאם ובאישור הפאנל האדמיניסטרטיבי של אוניברסיטת סטנפורד לטיפול בחיות מעבדה (APLAC #33114) בהתאם להנחיות האגודה האמריקאית לרפואה וטרינרית והאגודה הבינלאומית לחקר הכאב. עכברים (C57BL/6J, בני 9-11 שבועות עם הגעתם, בני 11-12 שבועות בתחילת המחקר) שוכנו 2-5 בכל כלוב והוחזקו במחזור אור/חושך של 12 שעות בסביבה מבוקרת טמפרטורה עם גישה אד ליביטום למזון ומים. עכברים זכרים שקלו כ-25 גרם בתחילת המחקר. עיין בטבלת החומרים לפרטים לגבי כל החומרים המשמשים במחקר זה.

1. מדידות התנהגות בסיסיות

כאשר עכברים לומדים במהירות בבדיקת הפלטה החמה, אל תרשמו קו בסיס לעכברים בבדיקה זו. במקום זאת, השוו את העכברים לקבוצת ביקורת שלא נפגעה.

2. הרדמה/הכנה

להרדים את העכבר עם איזופלורן באינהלציה 2%-4%.
צבט את הבוהן בעזרת מלקחיים והשתמש ברפלקס צביטת הבוהן כדי לאשר את עומק ההרדמה.
מרחו חומר סיכה לעיניים בנדיבות על עיני העכבר כדי למנוע יובש בזמן ההרדמה.
הניחו חתיכת גזה מתחת לעכבר והשתמשו בקוצץ כדי להסיר שיער מרגל ימין של העכבר עד למפרק הברך.
נקו את השיער מאזור הניתוח באמצעות הגזה ולאחר מכן השליכו את הגזה.
יש לחטא את אזור הניתוח באמצעות צמר גפן טבול בתמיסת יוד.

3. ניתוח

לאחר ניקוי אזור הניתוח ואישור עומק ההרדמה, השתמשו באזמל כדי לבצע חתך עור על פני השטח המדיאלי של רגל ימין מהשוקה הדיסטלית לשוק הפרוקסימלית, תוך עצירה בגובה מפרק הברך התחתון (איור 1A).
יבש את האזור בעזרת צמר גפן עם תשומת לב מיוחדת לשוק הפרוקסימלית.
בעזרת מקדחה עם מקדח קוצים עגול 0.6 מ"מ, קדחו חור בקצה הפרוקסימלי של השוקה בגובה שחפת השוקה, ~2 מ"מ דיסטלי לקו המפרק (איור 1B).
לאחר מכן, הכניסו מחט של 27 גרם דרך החור/אוסטאוטומיה הזו במורד הציר המדולרי של העצם כדי ליצור תעלה, ואז הסירו את המחט (איור 1B).
לאחר מכן, השתמשו במסור עצם כדי לקלוע את השוקה בצומת של השליש האמצעי והדיסטלי (~5-6 מ"מ דיסטלי לאתר האוסטאוטומיה) מהאספקט הצדדי שגורם לטראומה לשריר הטיביאליס הקדמי (איור 1D).
קריטי: גישה מדיאלית לשבר לא תייצר פגיעה בשרירים.
מהדקים את הקצה הפרוקסימלי של השוקה, מחזיקים את הקצה הדיסטלי של השוקה בין האגודל לאצבע, ומשתמשים בלחץ נגדי כדי להשלים את השבר בעצם (איור 1C).
הכנס מחדש את מחט ה-27 G לחלל התוך-מדולרי, דרך השוקה הפרוקסימלית, וקדם אותה על פני אתר השבר אל הקטע הדיסטלי של העצם כדי ליישר את השבר.
הערה: ניתן להחדיר שתל קרמי בגודל דומה במקום מחט 27 G ביישומי הדמיה שבהם מתכת אינה רצויה. למרות שלא מבוצע כאן, שתל אפשרי שיש לקחת בחשבון הוא בורג קרמי (ראה טבלת החומרים).
לאחר מכן, חתוך את שתל המחט/פלסטיק עם קליפת השוקה באמצעות צבת חיתוך.
נקה את כל הדם ואשר שהדימום פסק לפני שתמשיך.
לאחר הפסקת הדימום, סגור את הפצע באמצעות תפר משי 5-0 קטוע.
קריטי: אין להשאיר את בעל החיים ללא השגחה בשום שלב בניתוח. התבונן בבעל החיים עד שהוא מסוגל להתגייס באופן עצמאי ולהחזיר אותו לכלוביה רק לאחר שהתאושש לחלוטין.

4. לאחר הניתוח

לאחר הניתוח, יש לתת בופרנורפין 0.05 מ"ג ק^"ג-1 בהזרקה תת עורית לעכברים פעמיים ביום למשך יומיים לפי פרוטוקולים מקומיים.
עקוב אחר העכברים בתקופה שלאחר ההרדמה ולאורך המחקר באופן הבא: פעמיים ביום במשך היומיים הראשונים, ולאחר מכן מדי יום עד 3 שבועות, ושבוע לאחר מכן.
העריכו את העכברים לשינויים התנהגותיים המעידים על מתח או מחלה חמורים כגון עייפות, פרווה פרועה או ירידה של >20% במשקל. שימו לב לכל בעיה הקשורה לניידות וגישה למזון או למים.
הערה: יש למלא יומני ניתוח ואחרי טיפול לאחר הניתוח ובכל בדיקה ולשמור ללא הגבלת זמן לצורך ביקורת הוועדה המוסדית לטיפול ושימוש בבעלי חיים.

5. בדיקת פלטה חמה

הערה: מדידות לאחר הפציעה יכולות להתחיל 7 ימים לאחר ניתוח סיכת שבר בשוק. כדי למנוע את השפעת הלמידה בפרדיגמה זו, בצע את המבחן פעם אחת לאחר הניתוח והשווה לבקרות שלא נפגעו.

ההתקנה
1. הנח את הפלטה החמה בתצורה שבה התאורה נמצאת מעל, וגליל הפלסטיק מרוכז על הצלחת.
2. הגדר את הטמפרטורה ל-50 מעלות צלזיוס והנח מצלמה מול הצלחת בזהירות כדי לשמור על כל האזור הסגור באופק.
  קריטי: במחקר זה נעשה שימוש במצלמה תעשייתית צבעונית סטנדרטית של 8 סיביות, המתעדת עד 76 פריימים לשנייה.
בדיקת מעבדה
1. הנח את העכברים בתוך חדר הבדיקה למשך 30 דקות לפחות להתרגלות.
  הערה: ודא שחדר הבדיקה אינו חם או קר מדי כדי למנוע הטיית התוצאות.
2. הנח את העכבר בצילינדר והתחל להקליט.
3. הקלט תנועות במשך 45 שניות לאחר שרגלי העכבר יוצרות מגע ראשון.
4. חזור על שלבים 5.2.1-5.2.3 עם שאר הקבוצה תוך שמירה על טמפרטורה בכל ניסוי עוקב.
5. מדוד את ההשהיה (בשניות) לתגובה הראשונה (בדרך כלל נרתע), שהיא התוצאה הקלאסית של הפלטה החמה.
  הערה: הפרוטוקול הבא שפותח במעבדה זו נותן ציונים גם רפלקסיביים (רתיעה) וגם לא רפלקסיביים (ליקוק, שמירה וקפיצה).
ניתוח
1. קלעו את הפעלות הפלטה החמה באמצעות תוכנית צפייה המספקת חותמת זמן עם אלפיות השנייה.
  1. שקול להשתמש בתוכנת NCH Prism ב-Mac OS. הורד תוכנה זו בחינם באינטרנט (ראה איור 2 וטבלת החומרים).
  2. לאחר ההורדה, פתח את התוכנית ולחץ על האפשרות להמשיך להשתמש בגרסת ההדגמה. לאחר מכן, לחץ על סימן הפלוס הירוק הגדול כדי להעלות את הקלטות הפלטה החמה.
  3. לאחר ההעלאה, לחץ פעמיים על קובץ בודד כדי לפתוח בפורמט וידאו. השתמש בסמן בתחתית החלון כדי לגרור לאט לאורך הסרטון ולהתחיל להבקיע.
    קריטי: ללא קשר לתוכנה בה נעשה שימוש, הקפד לצפות בסרטונים בחלון הגדול ביותר האפשרי כדי למנוע אובדן רזולוציית זמן בעת גרירת סמן חותמת הזמן דרך הסרטון.
2. עצב גיליון אלקטרוני באופן הבא.
  1. כדי להריץ כראוי את סקריפטי R שסופקו, כתוב את כותרות העמודות בדיוק כפי שמפורט להלן ללא רישיות או רווחים ובסדר הרשום: mouseid, behavior, start, end.
  2. הזן את הנתונים בעמודות ההתחלה והסיום בזמן ב-s עד שלושה מקומות עשרוניים ללא אפסים או נקודתיים מובילים (למשל: 2.001)
3. עבור כל סרטון, הקליטו כל מופע של התנהגות כאב ( לטרשת נפוצה). שימו לב שרק מקרים של התנהגות כאב על ידי שתי הכפות האחוריות מתועדים. אל תתעד את ההתנהגות של שתי הכפות הקדמיות.
  1. רשום רתיעה/תנועה פשוט כ"רתיעה", כולל נסיגה מהירה של הכפה ו/או תנועת אצבעות, אך הגפה מוחזרת במהירות לפלטה החמה, כל עוד הם לא חוקרים / הולכים. ספרו את התנועה של האצבעות מבלי להרים את כל הכפה בפועל גם כרתיעה. אין לתעד התנהגות רתיעה/הבהוב למשך יותר מ-500 אלפיות השנייה. אם נרשם ככזה, גרור את הסמן דרך התנהגות זו לאט ככל האפשר מכיוון שסביר להניח שהתרחשו מספר רתיעות ו/או שמירה בטווח זה.
  2. חפש הגבהה/הגנה ממושכת של איבר מעבר לרגע שבו מסתיים מידע נוסיספטיבי ורשום אותו כשמירה.
  3. רשום ליקוק/נשיכה של כף אחורית כליקוק.
  4. רשום את הסרת כל ארבעת הגפיים מהפלטה החמה בבת אחת כקפיצה.
    הערה: אם עכבר נרתע, ולאחר מכן עם הכף למעלה, ממשיך להשתתף על ידי ליקוק/שמירה, ולאחר מכן לפצל את ההתנהגות ללא חפיפה של חותמת זמן. צור גיליון אלקטרוני נפרד לכל קבוצת ניסוי.
4. השתמש בסקריפטי R שסופקו כדי להתחיל לנתח את הנתונים.
  1. השתמש ב-"Behavior_Raster_v2. R" כדי ליצור עלילת רסטר (כפי שמוצג להלן) להמחשת ההתנהגות הכוללת.
  2. השתמש ב-"Behavior_duration. R" כדי לכתוב גיליון אלקטרוני המכיל חמישה גיליונות לספריית העבודה.
    הערה: הגיליון הראשון מספק את משך הזמן הכולל של כל התנהגויות הכאב, את ההשהיה להתנהגות הכאב הראשונה ואת המספר הכולל של התנהגויות כאב. כל גיליון עוקב מספק מידע זה עבור התנהגויות כאב אינדיבידואליות.
  3. השתמש ב-"Behavior_bins. R" כדי לכתוב שני גיליונות אלקטרוניים; אחד עם סלים של 500 אלפיות השנייה המציגים משך מצטבר של התנהגות בכל נקודת זמן, והשני עם האזור שמתחת לעקומה עבור פרופיל ההתנהגות המשכי של כל עכבר.
  4. לבסוף, השתמש ב- "Cumulative_Sums.R" כדי לכתוב שני גליונות אלקטרוניים אך לסיכום מצטבר של אופן פעולה.

תוצאות

מודל האורתוטראומה של סיכת שבר בשוק משחזר את ההתנהגויות דמויות העצם, השרירים והכאב הנראות בפגיעות אנושיות מורכבות. כפי שמוצג באיור 1C, השבר הטיביאלי נרפא עם הזמן, ויוצר יבלת באתר השבר שעדיין נראית 4 שבועות לאחר הפציעה. כתוצאה מהגישה הרוחבית עם מסור העצם שתו...

Discussion

שלבים קריטיים בפרוטוקול
חיוני לשמור על תנאים סטריליים לאורך כל הניתוח. יתר על כן, טיפול נכון בבעלי חיים לפני, במהלך ואחרי הניתוח הוא בעל חשיבות עליונה לדור מוצלח של הדגם. כפי שהוזכר קודם לכן בפרוטוקול, בעת ביצוע הניתוח, יש לשבור את העצם מהצד הצדדי כדי להבטיח פגי...

Disclosures

למחברים אין ניגודי אינטרסים רלוונטיים לחשוף.

Acknowledgements

GM נתמכת על ידי מלגת NDSEG לבוגרי ומלגת כבוד של סטנפורד ביו-X. VLT נתמך על ידי #GM137906 המענקים של NIH NIGMS וקרן ריטה אלן.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
27 G needles	Medsitis	305136	https://medsitis.com/products/bd-precisionglide-27-g-x-1-1-4-hypodermic-needles-305136?variant=39724583299
5-0 suture	esuture	SN5668	https://www.esutures.com/product/0-in-date/2-/132-/16552-medtronic-monosof-black-18-p-11-cutting-SN5668/
Alcohol swabs	Amazon	B00VS4F91W	https://www.amazon.com/Dynarex-Alcohol-Prep-Sterile-Medium/dp/B00VS4F91W
Alternative drill bits	Rio Grande	341602	https://www.riogrande.com/product/BuschTungstenVanadiumRoundBur Set0314mm/341602
Bone saw drill attachment	Amazon	B07DSXR3NY	https://www.amazon.com/dp/B07DSXR3NY
Buprenorphine	Fidelis Pharmaceuticals		https://ethiqaxr.com/ordering/
Ceramic implant (alternative to pin)	RISystem	RIS.221.103	https://risystem.com/platefixation/mousescrew
Chux (Absorbent Underpad)	Fisher Scientific	NC0059881	https://www.fishersci.com/shop/products/underpad-17x24-chux-300-cs/nc0059881#?keyword=true
C57BL/6J mice	The Jackson Laboratory	Jax #00664	https://www.jax.org/strain/000664
Cotton swabs	Uline	S-18991	https://www.uline.com/Product/Detail/S-18991/First-Aid/Cotton-Tipped-Applicators-Industrial-6
Cutting pliers	Amazon	B076XYVS6Y	https://www.amazon.com/iExcell-Diagonal-Cutting-Nippers-Chrome-Vanadium/dp/B076XYVS6Y
Drill	Chewy	129044	https://www.chewy.com/dremel-cordless-dog-cat-rotary-nail/dp/156127
Drill bits	Amazon	B00HVIGSX2	https://www.amazon.com/Universal-Diamond-Dremel-Rotary-Tool/dp/B00HVIGSX2
Electric shaver	Kent Scientific	CL9990-KIT	https://www.kentscientific.com/products/trimmer-combo-kit/
Eye lube	Amazon	B07H2NLCX5	https://www.amazon.com/OptixCare-Lube-Plus-Hyaluron-Horses/dp/B07H2NLCX5
Gauze pads 2" x 2"	Amazon	B07GHDTB53	https://www.amazon.com/Covidien-Curity-Sterile-Peel-Back-Package/dp/B07GHDTB53
Gauze pads 4" x 4"	Amazon	B00KJ6YFTC	https://www.amazon.com/Covidien-6309-Curity-Gauze-Pads/dp/B00KJ6YFTC
High definition video camera	The Imaging Source	DFK 22AUC03	https://www.theimagingsource.com/products/industrial-cameras/usb-2.0-color/dfk22auc03/?adsdyn&gclid=Cj0KCQiA3-yQBhD3ARIsAHuHT64uIIlImBvh_ toh-3GFSgBcL_fRc1gQTDyXlqDEa Qu4n2_VbWEiRuIaAiueEALw_wcB
Inhalational anesthesia system	Kent Scientific		https://www.kentscientific.com/products/vaporizer-with-vetflo-single-channel-anesthesia-stand/
Iodine solution	Amazon	B005FR7XIK	https://www.amazon.com/Dynarex-Povidone-Iodine-Scrub-Solution/dp/B005FR7XIK
Iodine swab sticks	Amazon	B001V9QKMG	https://www.amazon.com/POVIDONE-IODINE-SWAB-1202-25Box/dp/B001V9QKMG
Isoflurane	California pet pharmacy		https://www.californiapetpharmacy.com/fluriso-isoflurane-250ml.html
NCH Prism Software			https://www.nchsoftware.com/prism/index.html
Plastic Cylinder	Amazon	B08R5KM5B6	https://www.amazon.com/FixtureDisplays-Acrylic-Diameter-Thickness-15140-8-NPF/dp/B08R5KM5B6
Saline	Fisher Scientific	NC9054335	https://www.fishersci.com/shop/products/saline-injection-0-9-10ml/NC9054335
Scalpel	Fisher Scientific	12-000-162	https://www.fishersci.com/shop/products/high-precision-10-style-scalpel-blade/12000162#?keyword=
Scalpel handle	Amazon	B0056ZX1R8	https://www.amazon.com/Swann-Morton-Scalpel-Handle-blades/dp/B0056ZX1R8
Thermal place preference apparatus	BIOSEB	BIO-T2CT	https://www.bioseb.com/en/pain-thermal-allodynia-hyperalgesia/897-thermal-place-preference-2-temperatures-choice-nociception-test.html

References

Edgley, C., et al. Severe acute pain and persistent post-surgical pain in orthopaedic trauma patients: a cohort study. British Journal of Anaesthesia. 123 (3), 350-359 (2019).
Pointer, S. Trends in Hospitalised Injury, Australia: 1999-00 to 2010-11. Australian Institute of Health and Welfare. , (2013).
James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
Shen, H., Gardner, A. M., Vyas, J., Ishida, R., Tawfik, V. L. Modeling complex orthopedic trauma in rodents: Bone, muscle and nerve injury and healing. Frontiers in Pharmacology. 11, 620485 (2021).
Gerbershagen, H. J., et al. Pain intensity on the first day after surgery: A prospective cohort study comparing 179 surgical procedures. Anesthesiology. 118 (4), 934-944 (2013).
Clay, F. J., Watson, W. L., Newstead, S. V., McClure, R. J. A systematic review of early prognostic factors for persisting pain following acute orthopedic trauma. Pain Research and Management. 17 (1), 35-44 (2012).
Williamson, O. D., et al. Predictors of moderate or severe pain 6 months after orthopaedic injury: A prospective cohort study. Journal of Orthopaedic Trauma. 23 (2), 139-144 (2009).
Friesgaard, K. D., et al. Persistent pain is common 1 year after ankle and wrist fracture surgery: a register-based questionnaire study. British Journal of Anaesthesia. 116 (5), 655-661 (2016).
Holmes, A., et al. Predictors of pain severity 3 months after serious injury. Pain Medicine. 11 (7), 990-1000 (2010).
Guo, T. -. Z., et al. Immobilization contributes to exaggerated neuropeptide signaling, inflammatory changes, and nociceptive sensitization after fracture in rats. The Journal of Pain. 15 (10), 1033-1045 (2014).
Tawfik, V. L., et al. Angiotensin receptor blockade mimics the effect of exercise on recovery after orthopaedic trauma by decreasing pain and improving muscle regeneration. The Journal of Physiology. 598 (2), 317-329 (2020).
Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Frontiers in Molecular Neuroscience. 10, 284 (2017).
Porreca, F., Navratilova, E. Reward, motivation, and emotion of pain and its relief. Pain. 158, 43-49 (2017).
Corder, G. F., et al. Loss of mu-opioid receptor signaling in nociceptors, and not spinal microglia, abrogates morphine tolerance without disrupting analgesic efficacy. Nature Medicine. 23 (2), 164-173 (2017).
Huck, N. A., et al. Temporal contribution of myeloid-lineage TLR4 to the transition to chronic pain: A focus on sex differences. Journal of Neuroscience. 41 (19), 4349-4365 (2021).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

This article has been published

Video Coming Soon

Keep me updated: