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要約

この記事では、レーザードップラー流量測定法を使用して、動脈血圧の低下中に血流を調節する脳循環の能力を評価する。

要約

脳血流を調節する身体のメカニズムを調べるとき、レーザードップラー流量測定法(LDF)を用いて微小循環血流の相対的な測定が得られる。本論文では、頭蓋骨を貫通したり、チャンバーや大脳の窓を設置することなく、脳血流を評価できる閉じた頭蓋骨製剤を示す。自動車調節機構を評価するために、等級出血による制御血圧低下のモデルを利用しながら、同時にLDFを採用することができる。これにより、循環血液量の離脱によって生じる動脈血圧の低下に応じて、血流の相対的な変化をリアルタイムで追跡することができます。このパラダイムは、動脈血圧の低下時に脳血流自動調節を研究する貴重なアプローチであり、プロトコルのわずかな変更を伴い、出血性ショックの実験モデルとしても価値がある。LDFは、自律応答の評価に加えて、代謝、筋原性、内皮、体液、または脳血流を調節する神経機構および様々な実験の影響を調べる際の皮質血流を監視するために使用することができる脳血流の介入と病理学的状態。

概要

脳循環における自己調節機構は、脳内の恒常性と正常な機能を維持する上で重要な役割を果たす。脳血流の自己調節は、心拍数、血速、灌流圧、脳抵抗動脈の直径、および微小循環抵抗を含む複数の要因によって影響を受け、そのすべてが全身血圧の生理学的範囲にわたって脳内の全脳血流を一定に維持する役割を果たす。動脈圧が上昇すると、これらのメカニズムは、頭蓋内圧の危険な増加を防ぐために動脈および抵抗動脈を収縮させる。動脈血圧が低下すると、局所制御機構は動脈を拡張して組織灌流およびO2送達を維持する。高カプニア、外傷性または世界的な低酸素脳損傷、および糖尿病性微小血管障害1、2、3、4、5、6などの様々な病理学的状態は、その血流を自動調節する脳の能力を破壊する可能性がある。例えば、慢性高血圧は、有効な自制態の範囲を高圧7、8、9にシフトし、高塩(HS)食生活は、脳微小循環10における正常な内皮依存性拡張を妨げるだけでなく、動脈圧が低下した場合に組織の灌流を拡張および維持する脳循環における自制機構の能力を損なう。脳の自動調節はまた、彼らがHS食12を与えられるとき、ダール塩感受性ラットで損なわれる。

動脈圧の低下の間に、脳抵抗性動脈および動脈の拡張は、最初は、灌流圧の低下にもかかわらず、制御値に脳血流を返す。動脈圧がさらに低下するにつれて、血管系が低圧で血流を維持するために拡張できなくなるまで、脳血流は低圧(対指圧応答の高原相)で一定のままである。臓器が正常な血流を維持できる最低圧は、自己調節(LLA)の下限と呼ばれます。LLA以下の圧力では、脳血流は安静値から有意に減少し、動脈灌流圧力13、14の減少のたびに直線的に減少する。LLAの上向きのシフトは、高血圧7、8、9で観察されるように、動脈灌流圧が低下する条件(例えば、心筋梗塞、虚血性脳卒中、または循環ショック)の間に虚血性損傷のリスクおよび重症度を増加させる可能性がある。

LDFは、脳循環11、14、15における血流の自動調節を含む様々な状況下で微小循環中の血流を評価する非常に貴重なアプローチであることが証明されている。LDFは、自律応答の評価に加えて、代謝、筋原性、内皮、体液、または脳血流を調節する神経機構および脳血流に対する様々な実験的介入および病理学的状態の影響を調べる際の皮質血流を監視するために使用することができる。

LDFは、移動粒子の数と速度(この場合は赤血球)に応じて、反射レーザー光のシフトを測定します。脳血管自動調節の研究では、動脈血圧を増加させるためにα-アドレナリン作動異常者の注入のいずれかによって動脈血圧が変化する(脳循環自体がα-アドレナリン血管収縮症に対して感受性が低いため)12、15、または制御された血液量を介して動脈圧を低下させる11、14。本研究では、LDFは、健康なラットにおける脳の自己調節に対する血圧の等級減少の影響を実証するために利用される。文献22、23、24、25に開閉した頭蓋骨の方法が記載されているが、本論文は、頭蓋骨を貫通したり、チャンバーまたは大脳窓を設置することなく脳血流を評価することを可能にする、閉じた頭蓋骨製剤を示す。

プロトコル

ウィスコンシン州立医科大学機関動物利用委員会(IACUC)は、この論文に記載されているすべてのプロトコルを承認し、すべての手順は国立衛生研究所(NIH)実験動物福祉局(OLAW)に準拠しています。規制。

1. 実験動物と記録準備

  1. 体重250~300gの8~12週齢の雄のスプレイグ・ドーリーラットを使用する。これらの実験では、0.4%NaCl、200 g/kgカゼイン、3 g/kg DL-メチオニン、497.77 g/kg スクロース、150 g/kg コーンスターチ、50 g/kg トウモロコシ油、50 g/kg セルロース、2 g/kg コリン二タルタル酸塩、35 g/kg からなる標準的な食事をラットに与えます。
  2. データ取得ソフトウェアまたは同等の記録方法を使用して動脈血圧とLDF測定値を記録します。
  3. 動脈圧トランスデューサを記録システムの一方のチャンネルに取り付け、LDFプローブを記録システムの他のチャンネルに接続します。
  4. 測定の前に、レーザードップラープローブを校正して運動性基準を設定し、レーザードップラー流量計が安定した出力を提供していることを確認します。
  5. 予備手術と実験に必要な追加の機器を準備する:解剖顕微鏡、げっ歯類の人工呼吸器、エンド潮汐CO2モニター、ラットの頭部を位置に固定する立体税器具、および骨盤微小循環上のLDFプローブを見つけて安定した位置に維持するマイクロマニピュレータ。

2. 外科的準備

  1. ラットを計量し、3.5%のイソフルランと30%O2サプリメントで誘導室で動物を麻酔します。
  2. 誘導室から動物を取り出し、30%O2サプリメントで1.5~3%のイソフルランを送る麻酔マスクを代用します。
  3. 37°Cに維持された循環水毛布の上にラットを置き、引き出し反射があることを確認するためにつま先ピンチで反射神経をチェックします。角膜乾燥を防ぐために、両眼に無菌眼科軟膏を塗布する。
  4. 頭蓋骨、腹部の首の領域、および大腿骨の三角形の上部を剃ります。それらの領域から緩い髪を取り除き、アルコールをこしてきれいにします。
  5. ラットを循環温水ポンプ付きの加熱パッドの上に置き、動物の体温を37°Cに保ち、医療テープを使用してパッドに一時的に固定します。
  6. 他の26で説明するように、頸部の腹部切開を介して気管カニューレ(PE240ポリエチレンチューブ)を取り付ける。
  7. 気管カニューレを末端の潮汐CO2モニターと2.5~3.0%のイソルラン(動物の大きさに応じて)と30%O2吸入サプリメントを送出する人工呼吸器に取り付けます。呼吸数、呼吸時間、および分の換気容積が設定され、実験全体を通して約35 mmHgの期限切れのエンド潮汐CO2を確保するために監視されていることを確認してください。
    注:これは一般的に、呼吸数が約48~60回、潮量が1.70~2.30mL、250~300gラットのインスピレーションタイムが0.50~0.60sです。
  8. 凝固を防ぎ、カテーテルの効力を維持するために、アイソトニックNaCl溶液中の1 U/mLヘパリンで2つのPE50ポリエチレンカニューレを充填します。充填後、動脈への挿入を容易にするために、外科的はさみで各カニューレの開いた端をベベル。
  9. 他の場所27で説明されているように左右の大腿動脈をカニューレし、一方のカテーテルの動脈圧の連続的なモニタリングを可能にし、もう一方のカテーテルから血液を引き出す。
    1. 解剖顕微鏡で周囲の組織から動脈を慎重に分離した後、動脈の遠位端をリゲートし、結び目を締め付けずに動脈の中央部と近位端の周りに2つの追加縫合糸を配置します。
    2. カニューレ挿入の切開後の動脈からの出血を防ぐために、近位縫合糸を持ち上げ合字として使用する(ステップ2.11)。
  10. カニューレが固定されるまで血管を閉塞させるために、動脈の下のペーパークリップから作られたV字型のワイヤーを挿入します。
  11. 解剖顕微鏡の下でバンナスはさみを使用して遠位ライゲーションの近くの大腿動脈に小さな切開を行う。カニューレのベブエンドを切開部に挿入し、大腿動脈に進めます。中央合字の結び目を締めてカニューレを所定の場所に固定し、リフティング合字またはペーパークリップを取り外したときに動脈圧によって外れないようにします。
  12. 中央合字が締め付けた後、持ち上がる合字の張力を放し、ペーパークリップを取り外し、近位合字を締めます。
  13. 細かい縫合糸(3~0シルク)または外科的ステープルで切開部を閉じます。あるいは、切開部位の上に湿ったガーゼを置く。

3. LDF測定のための頭蓋骨の間引き

  1. カニューレが所定の位置に配置された直後に、動物を胸骨の位置に置き、ステレオタキシック装置で頭部を固定し、カテーテルまたは気管チューブを外さないように注意する。
  2. 外科的はさみを使用して、頭蓋骨を覆う皮膚に楕円切開を行う。綿棒を使用して結合組織を除去し、頭蓋骨が清潔で乾燥していることを確認します。頭皮の切開部の周りに小さな細長く転がったティッシュペーパーを置き、出血を止めます。
  3. 解剖顕微鏡では、ドレメルツールまたは2.15mmドリルビットの歯科ドリルを使用して、左または右の体性皮質上の頭頂部の小さな骨領域(ラットの大きさに応じて約0.5〜1cm)を薄くします。
    注意:頭蓋骨が浸透しないように、骨をゆっくりと慎重に薄くしてください。このステップを実行している間、生理線溶液は、領域が過熱するのを防ぐために自由に適用する必要があります。
  4. 頭蓋骨が薄くなり、その領域がピンク色の外観を持ち、血管が可視化されたら、ミネラルオイルで領域を覆い、マイクロマニピュレータを使用してレーザードップラープローブを露出した脳微小循環の上に配置し、プローブの先端が鉱物油のプールの上部に触れるだけです(図1)。
    メモ:レーザードップラーの測定値を妨げる外部振動がなく、実験全体を通して同じターゲット領域にプローブがしっかりと固定されている領域でLDF測定を行う必要があります。

4. 脳血管自動調節の評価

  1. LDFプローブの位置が固定されたら、実験を開始する前に30~45分の平衡期間を取り込む。平衡期間後、平均動脈圧(MAP)とレーザー大脳血流(LCBF)を30s毎に2分間測定し、その値を平均して前出血血圧とLCBFのベースライン値を求める。
  2. 動脈圧低下に応じて脳血管の自己調節を評価するために、大腿動脈11からの血液の1.5mLの連続的な引き出しに続いてLCBFおよびMAPを測定する。カテーテル特許を保つために、ヘパリン溶液の体積(等張性生理行で100 U/mL)が各血液の引き出し後にカテーテル容積とほぼ等しいことを確認します。
    注:カテーテルのパテンシーを維持するためにヘパリン溶液を注入する場合、ヘパリン溶液の体積をカテーテルの体積にできるだけ近づけて、動物があまりにも多くのヘパリンを受け取るのを防ぐことが重要であり、これは望ましくない原因となる可能性があります出血。
  3. 各血液量の離脱後、ラットが2分間平衡化し、その後MAPとLCBFが30sごとに2分間記録されます。
  4. 前出血MAPからLLAまでの血圧の範囲を特定することによって、有効な自動調節範囲を決定する(下記のステップ4.5および5.3)。
  5. LCBFがまだ血液量離脱後の前の出血制御値の20%以内に戻る最低圧力を特定することによってLLAを決定するか、または自動調節の高原段階で決定された回帰直線の交点を特定し、LLAの下でLCBFが連続する血液離脱のたびに減少する(ステップ5.3、以下)。
    注:LLAおよびauto調節高原を定義するための基準は、実験室(例えば、高田ら28対ジョーンズら29)と動脈血圧を低下させる手順(例えば、特定の動脈圧レベルに達するために特定の血液量対制御出血の離脱)11とによって異なる可能性がある。
  6. 実験の終わりに、IACUCによって承認された麻酔の外科平面の下で両側気胸を作成することによって動物を安楽死させる。
  7. 動物が安楽死した後に組織で得られたLDF値は、実験セットアップのためのゼロベースラインフロー値を提供するであろう。

5. 統計分析

  1. 線形回帰分析を実行して、LDF 値とそれに対応する動脈圧との相関関係を評価します。動物が安楽死した後に得られたベースラインLDF測定値を使用して、測定された流量に影響を与える非特異的LDF信号がないことを確認します。
  2. 自動調節プラトーの上下の回帰直線間の交点を使用して LLA を計算します。この方法を使用して LLA を計算するには、2 つの回帰式を組み合わせて、動脈圧の結果の方程式を解きます。
  3. 異なる実験群を比較する場合は、線形回帰分析を使用して、各動物のLLAの上下のLDFと動脈圧関係の傾きを計算し、その実験群の動物に対して平均±SEMとして集計します。

結果

図2は、10匹の男性スプレイグ・ドーリーラットに与えられた標準的な実験室チャウで行われた実験の結果をまとめたものである。これらの実験では、平均LCBFは、平均動脈圧がLLAに達するまで、最初の3つの血液量の引き出しに続く前出血値の20%以内に維持された。LLA以下の圧力でのその後の血液量の引き出しは、LCBFの進行性の低下を引き起こし、脳循環が低い灌流圧力?...

ディスカッション

レーザードップラーフローメトリー(LDF)による組織血流応答の評価上述したように、LDF信号は、移動粒子の数および速度に比例し、この場合RBCは、微小循環において行う。異なる器官におけるLDF測定値は、電磁流量計および放射性微小球30などの確立された方法によって評価される全臓器血流と十分に相関しており、一般に、カニューリン状動脈製剤10、...

開示事項

著者たちは何も開示する必要はない。

謝辞

著者たちは、この研究を完了し、原稿を準備する際に彼らの優れた支援をしてくれたカリー・コザック、メーガン・スタンプ、ジャック・ブルリスに心から感謝しています。補助金サポート: NIH #R01-HL128242、#R21-OD018309、および #R21-OD024781。

資料

NameCompanyCatalog NumberComments
3-0 braided black silk sutureMidwest Vet193.73000.2
Arterial Pressure TransducerMerit Medical041516504A
Automated Data Acquisition Systems (WINDAQ & BIOPAC system)DATAQ Instruments
Blood Pressure Display UnitStoelting50115
Circulating warm water pumpGaymar IndustriesT-pump
End-tidal CO2 monitorStoeltingCapstar-100
Heparin SodiumMidwest Vet191.46720.3
KimwipeFisher Scientific06-666A
Laser Doppler Flow MeterPerimedPeriFlux 5000 LDPM
Laser Doppler Refill Motility StandardPerimedPF1001
Polyethylene Tubing (PE240) (for trachea cannula)VWR63018-828
Polyethylene Tubing (PE50) (for femoral catheters)VWR63019-048
Rodent VentilatorCwe/StoeltingSAR-830/P
SalineMidwest Vet193.74504.3
Sprague-Dawley Outbred RatsVariableN/ARats were ordered from various companies
Standard Rat ChowDyets, Inc.113755
Stereotaxic InstrumentCwe/StoeltingClasic Lab Standard

参考文献

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