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要約

疼痛研究の最近の進展は、非薬理学的治療として緑色発光ダイオード(GLED)を使用した光神経調節の可能性を強調しています。GLEDは痛みの経路を調節し、効果的な痛みの緩和を提供します。この記事は、GLED 曝露プロトコルを標準化および改良し、研究間の一貫性を向上させ、この治療法の臨床応用を前進させることを目的としています。

要約

広範な研究と多数の鎮痛標的の特定にもかかわらず、疼痛に対して利用可能な薬理学的治療の範囲は依然として限られています。しかし、潜在的なパラダイムシフトは、優れた安全性、有効性、忍容性を備えた非薬理学的疼痛治療の新たな波をもたらす可能性があります。有望な研究分野の 1 つは、緑色発光ダイオード (GLED、525 nm) を使用した光神経調節であり、急性および慢性疾患の両方で痛みを緩和する可能性が示されており、この治療法の有効性を調査する多数の前臨床および臨床研究につながっています。これらの研究プロジェクトは、GLEDへの曝露が、網膜のMコーン活性化後の脳および脊髄の内因性オピオイド系の活性をどのように強化するかを実証しています。この知見は、GLEDが下行する疼痛経路を調節することにより、疼痛を緩和する可能性があることを示唆している。GLEDの魅力的な効果に照らして、光ニューロモデュレーション研究の急増は、前臨床試験および臨床試験における明確に定義され標準化された曝露プロトコルの一貫性を確立することの重要性を強調しています。前臨床試験では、12時間の光相中に100ルクスで8時間の光を含むプロトコルを使用して、最低2日間の曝露後に有益な効果が観察されています。.臨床試験では、曝露プロトコルは調査中の特定の病状に合わせて調整されます。15分間の曝露は、急性術後疼痛の調節に有利であることが証明されています。慢性疼痛の調節のために、患者は自宅でGLEDを10週間にわたって1日1〜2時間使用するように指示されます。この記事では、光神経調節の利点を評価するさまざまな研究における再現性と一貫性を向上させるための前臨床および臨床プロトコルについて詳しく説明します。これらの標準化されたプロトコルを確立することにより、この作業は、GLED 光線療法の臨床応用を、疼痛に対する実行可能な非薬理学的治療として進めることを目的としています。

概要

薬理学的治療、特にオピオイドは、急性および慢性の疼痛状態の管理に引き続き大きく依存しています1。疼痛管理の有効性は、オピオイド使用に関連する副作用の頻度と重症度によって大きく影響を受ける可能性があります2。このため、オピオイド治療を受けている患者のかなりの部分が、疼痛管理を成功させていません3。したがって、疼痛専門医と患者コミュニティは、従来の鎮痛剤に関連する副作用を回避する非薬理学的治療をますます求めています。光ニューロモデュレーションは、痛みを管理するための有望な解決策および安全な治療法として浮上しています。

光神経調節(PNM)は、発光ダイオード(LED)を使用して生物学的プロセスを調節する非侵襲的手法です4。光線療法は、数千年前に日光、またはヘリオセラピーを使用して皮膚の状態を治療するために確立されました5。その後、光が生体組織に影響を与えるという概念が広がり、光神経調節という用語が開発されました。PNM研究は現在、世界中で拡大しており、疼痛管理6、7、8、9、アルツハイマー病患者の睡眠の質の改善10、うつ病のコントロール11など、さまざまな臨床応用でその有効性が示されています。

疼痛管理のための光神経調節のメカニズムと治療の可能性を調査することを目的とした前臨床研究と臨床試験にますます重点が置かれています。これらのアプローチの中で、525 nmの波長刺激を使用した緑色発光ダイオード療法(GLED)は、片頭痛、線維筋痛症、術後の痛みなど、さまざまな種類の痛みを軽減する有望な有効性を示しています12,13,14,15,16。臨床試験では、グリーンライト療法が、活動性片頭痛発作中の頭痛痛と羞明強度の両方を低下させることにより、複数の研究12,17,18で片頭痛に苦しむ患者に一貫して利益をもたらすことが示されており19、片頭痛エピソードの頻度と持続時間12を減少させます.前臨床試験では、神経障害性疼痛の神経損傷モデルにおいて、GLEDへの曝露が熱的および機械的過敏症を逆転させる可能性があることも示されました20。さらに、前臨床試験では、GLEDが痛みの知覚と感覚閾値に影響を与えるメカニズムが調査されています13、21、22、23、24。これらの研究は、M錐体の関与とそれに続く腹側外側膝状核(vLGN)の調節を強調しており、これにより背側縫線核(DRN)に投射するエンケファリン作動性ニューロンの活性が増加します22。さらなる研究はまた、下行性疼痛調節の主要な調節因子である吻側腹内側髄質(RVM)21の重要な役割を強調しています。まとめると、これらの知見は、GLEDが下行疼痛経路20,25に作用する視覚回路を調節することにより、疼痛知覚を変化させることを示唆している。しかし、臨床応用への応用を促進するためには、さらなる研究が必要です。

この記事では、GLEDベースのPNMを実装するための包括的な方法論を詳しく説明し、実験的および臨床使用のための再現性のあるフレームワークを提供することを目指しています。GLED曝露の設計と操作について説明し、標準化されたアプリケーションプロトコルの概要を説明し、有効性と再現性を確保するための主要な考慮事項について説明します。さらに、上行および下降疼痛経路の両方の活動を評価するための詳細なプロトコルを提供し、GLED 誘発性鎮痛の調節におけるそれらの役割についてより深い調査を可能にします。このアプローチを共有することで、非薬理学的疼痛管理の研究を進め、利用しやすく、効果的で、より安全な治療法の開発に貢献することを目指しています。

プロトコル

すべての動物実験手順は、アリゾナ大学の動物施設管理および使用委員会によって承認され、国立衛生研究所の実験動物の使用に関するガイドラインに準拠しています。病原体を含まない成体のSprague Dawleyラット(試験時の体重:275-330 g)を、12時間の明暗サイクルで温度制御された部屋の標準的なビバリウムラットケージ(ケージあたり3匹)に収容し、餌と水へのアドリブアクセスを許可されました。すべての行動実験は、治療条件を知らされていない実験者によって行われました。すべての人間の手順は、プロトコル番号 (STUDY00000370) の下でアリゾナ大学治験審査委員会 (IRB) から承認されました。この研究は、NCT05295225歳未満の ClinicalTrials.gov に登録されています。

1.動物における光曝露プロトコル

  1. 光の露出を最適化し、動物の飼育を準備する
    1. 次の特性を持つ可視スペクトル発光ダイオード(LED)フレックスストリップを取得します:(i)緑色LED(材料表)、波長525nm、電力8W、電圧120V、ビーム角120°。(ii)白色LED(Table of Materials)、電力9.6 W、電圧120 V、ビーム角120°。
    2. 分光計で光スペクトルの精度を確認します(この研究では、アリゾナ大学のBIO5研究所のBiomedical Device Prototyping Serviceを使用しました)。
      注:緑色のLEDは、中心波長が525 ± 10 nm(最も明るい発光点)、全幅半最大値(FWHM)が40 nm未満、レコード強度ドロップ(光強度が最大値の50%に低下する)が500 ± 5 nmおよび530 ± 5 nm21である必要があります。白色LED FWHMは、90nmを超える必要があります。白色光の複数の光源を使用できます。実験者は、525nmの波長の低強度と、複数の波長21をカバーするスペクトルの広いスパンを確保する必要があります。
    3. ルクスメーター(Table of Materials)を使用して、光の強度を測定し、最適化します。必要に応じてLEDを黒いテープ(材料の表)で覆い、目的の強度を取得します。
      注:強度が異なると感覚閾値にさまざまな影響を与える可能性があるため、光の強度を測定して検証することが重要です(図1)。強度が正確でない場合は、目的の強度に達するまで、一部のLEDを覆うか覆いを外します。
    4. LEDストリップを暗い部屋(材料の表)のワイヤーシェルフの上端に固定して、各シェルフに専用の光露光源が装備されていることを確認します。LEDストリップにタイマー(材料の表)を配置して、午前8時から午後6時までケージを露出させます。
    5. 透明な静的ケージをシェルフに取り付けます。光の干渉を最小限に抑えながら露出を最適化するために、すべての側面に暗いシート(材料の表)で棚を完全に囲みます。
    6. ルクスメーターを使用して、一部のLED(各ケージの中心で100ルクス)を覆ったり覆ったりすることで、ケージ内の光強度の最終的な最適化を行います(補足図1)。
  2. ベースラインの感覚行動の取得と曝露の開始
    1. 到着したら、ラットが動物施設に1週間順応するのを待ちます。この順応期間の後、ラットを実験者の取り扱いに少なくとも7日間慣れさせます。
    2. 動物を治療条件に基づいて 3 つの実験グループに分類します: (1) 緑色光曝露 (GLED) と外科的介入の組み合わせ、(2) 白色光曝露 (WLED) と外科的介入の組み合わせ、および (3) 偽手術による WLED 対照群。
    3. 試験の1時間前に、実験者が好ましくは存在する試験エリアと同じ部屋で、金網(材料の表)上の透明なプレキシガラスの箱にラットを順応させます。
    4. 術前の閾値を評価するには、ディクソンの上下法を使用して、左後肢のフォンフレイフィラメント26 (材料表)を使用して足の離脱閾値を測定し、4.31フィラメント(19.6 mN)から始めて、ベースラインの足の離脱閾値を確立します。
      注:機械的感度は、引き出ししきい値を決定することにより、「アップアンドダウン」方法を使用して評価する必要があります。動物が4.31フィラメント(19.6 mN)に反応しない場合は、太い4.56フィラメント(39.2 mN)を使用します(反応は、影響を受けた足の離脱、震え、または舐めとして視覚的に記録されます)。動物が4.31フィラメントに反応する場合は、細い4.08(9.8 mN)フィラメントを使用してください。
      1. 各フィラメントを後足の足底面に垂直に塗布し、動物を吊り下げられた金網ケージに配置します。
      2. フィラメントの圧力を、前のフィラメントサイズに基づいて増減します。
      3. 動物がその後の反応が肯定的または否定的であったかどうかに応じて、徐々に太くなるフィラメントまたは細いフィラメントを引き続き使用します。
      4. 否定的な回答と肯定的な回答の両方を 、補足表1に示すデータシートに記録してください。
        注意: 各フィラメントは、一度に1つずつ順番に塗布する必要があります。最初の肯定的な反応の後、同じ足を異なるフィラメントでさらに4回テストします。すべての動物で信頼性の高い結果を得るために、実験者はフィラメントをフットパッドに適用しないようにする必要があります。
    5. ハーグリーブス試験を使用して熱感度ベースラインを測定するために、試験エリアと同じ部屋で試験する前に、ラットをハーグリーブス装置(材料の表)の透明なプレキシガラスボックスに1時間順応させます。
      注:ハーグリーブステストでは、ラットが数秒間静止している必要があります。最初の1時間の慣れ期間後もラットが過度に活動的である場合は、必要に応じて順応時間を延長します。ラットが落ち着いて静止しているが、眠りに落ちないように十分に警戒していることを確認してください。ハーグリーブステスト(資料表)を実施する前に、赤外光の強度を設定して、痛みの感受性を測定するためのベースラインを確立することが重要です。目標は、離脱潜伏期間をベースラインで平均約 20 秒にすることであり、これにより、痛覚過多/減痛症などの疼痛反応の変化を検出するのに十分な感度が得られます。足が引き抜かれると、モーション検出器が刺激とタイマーの両方を停止します。組織の損傷を防ぐために、最大カットオフ値 33.5 秒が適用されます。
    6. 術前の行動閾値を評価するには、赤外線レーザーを動物の左後足の中央の下に置きます(赤外線エミッターのガイドラインを使用)。
      1. 熱刺激を開始して、動物が熱に反応して足を引っ込めるのにかかる時間(離脱潜時)を測定します。
        注:平均引き出し遅延が20秒に近くない場合は、強度を調整し、目的の平均が決定されるまでテストを繰り返します。その後、実験の残りの部分で強度が一定に保たれます。この研究では、刺激強度30(50W)を使用しました。テストを繰り返す必要がある場合は、同じ動物でテストを繰り返す前に5分間隔を空けてください。
      2. 引き出しレイテンシーは 、補足表2のデータシートに記録します。
        注:熱刺激の温度に影響を与えないように、試験中は尿をきれいにしてください。
    7. ベースラインの感覚行動の獲得に続いて、動物を静的ケージに収容して光を浴び、手術前の4日間(1日8時間、午前6時から午後2時まで)食物と水に継続的にアクセスします。
  3. 疼痛モデルの誘導と感覚閾値の術後評価
    1. 曝露が 4 日目の午後 2 時に終了した後、左後肢のブレナン モデルに従って切開手術を行い、術後疼痛27,28 を誘発します。
    2. 5日目も曝露を続けます。曝露が5日目の午後2時に終了した後、前述のようにフォンフレイテストとハーグリーブステストを実施して、手術後1日で熱的および機械的過敏症を評価します。.
    3. 6日目も曝露を続けます。曝露が6日目の午後2時に終了した後、前述のようにフォンフレイテストとハーグリーブステストを実施して、手術の2日後に熱的および機械的過敏症を評価します。.
      注:動物が施設の動物管理および使用委員会によって確立されたエンドポイント基準に達した場合は、研究から動物を除外してください。
    4. 行動試験を完了した後、施設動物管理および使用委員会によって概説されたプロトコルに従って、動物に安楽死を行います。
  4. 動物データ解析
    1. 回答の機械的離脱パターンをAllodynia Software(National Instruments, LabView 2015)に入力して、機械的な感覚閾値を評価する29。
      注:ソフトウェアは、Chaplanら30で詳述されているように、ノンパラメトリックディクソン法を使用しています。
    2. 離脱待ち時間をスプレッドシートで報告し、その後の熱性異痛症の統計分析に役立てることができます。
    3. 平均感度 (しきい値または遅延) を時間の関数として表示するプロットを生成します。

2. ヒトにおける光曝露プロトコル

  1. 被験者評価のための露出室の設置
    1. 露光室の準備から始め、潜在的な干渉を排除するために外部光源が完全にないことを確認します。
      注意: この手順は、LEDライトの影響を分離するために不可欠です。
    2. LEDライトを被験者の椅子から3〜6フィートの距離に配置します。
      注:この範囲は、一貫した光強度と効果的な曝露を確保するための以前の臨床試験に基づいています。
    3. 2 m の LED ストリップを取り付け、ルクスメーターを使用して 90 〜 100 ルクスの必要な光強度範囲を確保します (材料の表 と 補足図 2)。
    4. ライトストリップの位置を変更したり、一部のLEDを覆ったりして、光の強度を最適化し、被験者が座っている主要な領域で90〜100ルクスを受け取るようにします。
  2. 機械的な時間的総和評価をテストするための習熟手順
    1. 評価を行う前に、手洗いを徹底し、手袋を着用して、適切な手指衛生を確保してください。
    2. 機械的感度を評価する前に、校正されたフォンフレイフィラメント(6.65 mN、300 gの力に相当)を洗浄および消毒して、無菌性を確保します。
    3. 今後の評価のために僧帽筋を露出させる許可を要求します。
    4. フォンフレイフィラメントは、フィラメントが曲がるまで僧帽筋の非利き側に適用されることを患者に伝えます。
    5. 患者に自分の痛みを 0 から 10 のスケールで評価するように指示します。ここで、0 は痛みがないことを表し、10 はオペレーターが「今すぐ」と言った直後に想像できる最悪の痛みを表します。
      注:オペレーターが「今」と言ったときに、患者が迅速かつ正確な応答を提供することを確認してください。
    6. フィラメントを非支配的な僧帽筋の3つの異なるポイント(1インチ間隔)に3回適用し、各適用の間に5秒の間隔を空けます。
    7. フォン・フレイ・フィラメントが1秒に1回、同じ場所に10回適用されることを被験者に伝え、被験者に最後の塗布の痛みを評価してもらいます。
      注意: 10のアプリケーションすべてで、僧帽筋の同じ場所を使用します。
    8. 非支配的な僧帽筋にフィラメントを 10 回適用して時間的合計効果を測定し、被験者に刺激の終わりの痛みを評価するように依頼します。
  3. 機械的な時間的総和の試験
    1. 慣れ手順の後、3分間の休憩を取り、フォンフレイフィラメントが僧帽筋の利き側に適用されることを患者に伝えます。
    2. 校正されたフォンフレイフィラメントを清掃して消毒します。
    3. オペレーターが「今」と言った直後に、患者に痛みを0から10のスケールで評価するように指示します。
    4. フィラメントを支配的な僧帽筋の3つの異なるポイント(1インチ間隔)に3回適用し、各適用の間に5秒の間隔を空けます。患者の反応をレコードシートに記録します(補足表3)。
    5. フォン・フレイ・フィラメントが1秒に1回、同じ場所に10回適用されることを被験者に伝え、被験者に最後の塗布の痛みを評価してもらいます。
    6. ドミナント僧帽筋にフィラメントを10回適用することにより、時間的合計効果を測定します。被験者の回答をレコードシートに記録します(補足表3)。
    7. この処理を3分間隔で2回繰り返し、被験者の回答をレコードシートに記録します(補足表3)。
  4. 条件付疼痛調節評価のための習熟ステップ
    1. 12°Cの冷水浴を準備します(補足図3)。
      注意: 温度計(材料の表)を使用して、テストの前に温度を確認してください。テスト期間中の温度を調整するために、必要に応じて追加の氷を用意してください。
    2. アルゴメーターを清掃し、消毒します。
    3. CPM(Table of Materials)の評価にはMedocソフトウェアを使用してください。
    4. AlgoMed オプションを選択します (補足図 4)。ホーム画面で、Algometer Deviceを見つけてクリックし、アクティブにします。
    5. リストから正しい患者を選択し、テストプログラムを選択します。
    6. デバイスを適用するサイトを選択します。この習熟ステップでは、ボディダイアグラムから非ドミナントの僧帽筋を選択します(補足図5)。
      注: [テストに移動]をクリックすると、テスト画面に移動します。圧力を加える前に、ソフトウェアでは、デバイスがまだ圧力をかけていない事前テストを実行する必要があります。この事前テストは、新しいテストが開始されるたびに完了する必要があります。
    7. テストを開始し、5 秒のタイムアウト。
    8. デバイスは加えられる圧力の量を測定し、僧帽筋の非利き側に圧力を加えるために使用されることを患者に伝えます。患者が痛みを感じ始めたらすぐに「やめて」と言ってもらいます。
    9. [開始] をクリックします。システムは、デバイスの適用を開始する前に 5 秒の待機を課します。
    10. 30 kPa/s の速度で力を増加させて、僧帽筋にアルゴメーターを適用します (補足図 6)。
    11. 患者の反応をレコードシートに記録します(補足表3)。
      注:この研究では、適用される最大圧力は650kPaです。この研究は、痛みの耐性を評価するのではなく、痛みの発症を具体的に評価します。
    12. 評価には氷水浴を使用することを参加者に伝えます。
    13. 温度計(材料表)を使用して水温を約12°Cに確認してください。 タイマーを10秒に設定します。
    14. 利き手を手首まで水に浸すように参加者に指示し、手がリラックスし、指が広がるようにします。
    15. オペレーターが10秒の終わりまでに「今」と言ったとき、参加者に0から10のスケールで痛みを評価するように依頼します。
    16. 10 秒の終わりに疼痛評価を求め、患者の反応をレコード シートに記録します (補足表 3)。
  5. 条件付疼痛調節のテスト
    1. 温度計(材料表)で水温を確認してください。
    2. アルゴメーターを清掃し、消毒します。
    3. 3 分間の休憩の後、次の評価のために支配的な僧帽筋を露出する許可を要求することにより、条件付疼痛調節 (CPM) の評価を開始します。
    4. 患者が痛みを感じ始めたらすぐに「やめて」と言ってもらいます。ソフトウェアの[開始]をクリックします。
    5. 30 kPa/sの速度で力を増やして僧帽筋にアルゴメーターを適用し、患者の反応を記録シートに記録します(補足表3)。
    6. 優勢な僧帽筋の異なる部位で、それぞれ3分の間隔を空けて、さらに2回アプリケーションを繰り返します。
    7. 被験者からの皮膚油の蓄積による滑りを防ぐために、各アプリケーションの前にアルゴメーターが十分に洗浄および消毒されていることを確認してください。
    8. 患者の反応をレコードシートに記録します(補足表3)。5分待ってから、条件刺激テストに移ります。
    9. [開始] をクリックします。システムは、デバイスの適用を開始する前に 5 秒の待機を課します。
    10. アルゴメーターを清掃し、消毒します。
    11. 利き手ではない手を手首まで氷水浴に浸すように患者に指示します。.
    12. 30 kPa/sの速度で力を増やして僧帽筋にアルゴメーターを適用し、患者の反応を記録シートに記録します(補足表3)。
    13. 僧帽筋の異なる部位でさらに2回、それぞれ5分の間隔を空けて繰り返します。
      注:初期スクリーニング後に以前に発見されていない病状が特定された場合、特にその状態が研究を妨げる可能性がある場合は、研究を中止してください。
    14. ベースラインの曝露前値を取得した後、患者に割り当てられた光条件に患者を曝露し始めます。
    15. 光源を直接見つめないようにボランティアに指示します。
      注意: 代わりに、自宅の周囲光源の場合と同様に、光が周辺視野に入るようにする必要があります(補足図7)。
    16. 被験者をLEDライトに1.5時間さらします。
      注:長時間の光治療の場合、被験者は自宅で最大10週間自己投与します。線維筋痛症影響調査票(FIQ)、HIT-6(頭痛影響テスト)、PSQI(ピッツバーグ睡眠品質指数)、EQ-5D-5L(全体的な健康状態を評価するため)などの調査と、痛みに関する質問票を使用して、治療の効果を経時的に監視することができます。
    17. 曝露中は、読み書きなど、追加の光源を必要としない活動に参加するようにボランティアに奨励します。
      注意: 4〜100ルクスの強度で十分な照明が得られます。
    18. プロトコルを完全に遵守するために、曝露期間中は睡眠を控えてください。
    19. 光曝露療法の後、ベースラインで完了したすべての測定を繰り返します。
  6. 人によるデータ分析
    1. 機械的な時間的合計の場合は、3 つのベースライン測定値の平均と 3 つの反復刺激の平均を計算します。
    2. 反復刺激後の平均痛み評価をベースラインの平均痛み評価で割り、その結果に 100 を掛けてパーセンテージで表すことにより、機械的な時間的合計パーセンテージを計算します。
      注:100%を超えるパーセンテージは、刺激を繰り返すと痛みの知覚が増加したことを示し、時間的合計の存在を示唆しています。
    3. 機械的に調整された疼痛調節 (CPM) の場合、無条件刺激 (冷風呂なし) 中に得られた最後の 2 つのベースライン疼痛閾値 (kPa) の平均を計算します。
    4. コンディショニング刺激中の最後の 2 つの痛みの閾値 (kPa) の平均を計算します。
    5. CPM を計算するには、次の式を使用します。
      figure-protocol-9755
      注: CPM 値 0 は痛みの知覚に変化がないことを示し、負の値は条件付け刺激中の痛みの感覚抑制を示し、正の値は条件付け刺激中の痛みの促進を示します。
    6. 光曝露前後の時間的合計と CPM の両方の変化を評価して、治療がそれぞれ上行および下降疼痛経路の活動にどのように影響するかを評価します。

結果

グリーンライトへの曝露は、線量依存的に足の離脱遅延を増加させます
図1A は、さまざまな強度(4、50、100、および200ルクス)での緑色発光ダイオード(GLED)への曝露が、ナイーブラットモデルの7日間の曝露期間にわたって足の離脱遅延を有意に増加させたことを示しており、GLEDの抗侵害受容効果を示して?...

ディスカッション

最近の研究では、緑色光(GLED)鎮痛13,21,22,23,24の根底にあるメカニズムが調査されています。ただし、臨床診療への応用を強化するには、方法論のさらなる標準化が必要です。前臨床モデルで観察された用量依存的な抗侵害受容効果は、治療結果?...

開示事項

イブラヒム博士は、アリゾナ大学に対してルクソン・セラピューティクス社に対する外部からの関心を明らかにしました。この利益から生じる利益相反は、アリゾナ大学の方針に従ってアリゾナ大学によって管理されています。他のすべての著者には、報告すべき利益相反はありません。原稿の著者は、報酬、払い戻し、または謝礼を他の方法で受け取っていません。著者らは、この研究に関連するベンダーや製薬会社と提携していません。これらの研究、原稿、または要約はいずれも以前に発表されておらず、他のジャーナルによる出版が検討されていません。

謝辞

この研究は、アリゾナ大学疼痛依存症総合センター(M.M.I.、L.F.M.)、アリゾナ大学麻酔科(L.F.M.)、アリゾナ大学ツーソン医科大学の医学者トレーニングプログラム(MSTP)の支援を受けました。

資料

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Touch Test Sensory Evaluators (von Frey Filaments) North Coast Medical and Rehabilitation ProductsNC12775-20https://www.ncmedical.com/products/touch-test-sensory-evaluators_1278.html
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