JoVE Logo
АВТОРЫ
СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

Войдите в систему

Для просмотра этого контента требуется подписка на Jove Войдите в систему или начните бесплатную пробную версию.

В этой статье

  • Резюме
  • Аннотация
  • Введение
  • протокол
  • Результаты
  • Обсуждение
  • Раскрытие информации
  • Благодарности
  • Материалы
  • Ссылки
  • Перепечатки и разрешения

Резюме

Грызуны не могут сообщать о симптомах мигрени. Здесь мы описываем управляемую тестовую парадигму (анализы светлого/темного и открытого поля) для измерения легкого отвращения, одного из наиболее распространенных и надоедливых симптомов у пациентов с мигренью.

Аннотация

Мигрень является сложным неврологическим расстройством, характеризующимся головной болью и сенсорными аномалиями, такими как гиперчувствительность к свету, наблюдаемая как светобоязнь. Хотя невозможно подтвердить, что мышь испытывает мигрень, легкое отвращение может быть использовано в качестве поведенческого суррогата симптома мигрени светобоязни. Чтобы проверить отвращение к свету, мы используем анализ света / темноты для измерения времени, которое мыши свободно выбирают для проведения в светлой или темной среде. Анализ был усовершенствован путем введения двух критических модификаций: предварительного воздействия на камеру перед запуском процедуры испытания и регулируемого освещения камеры, позволяющего использовать диапазон интенсивности света от 55 люкс до 27 000 люкс. Поскольку выбор проводить больше времени в темноте также свидетельствует о тревоге, мы также используем светонезависимый тест на беспокойство, анализ открытого поля, чтобы отличить беспокойство от светоаверсивного поведения. Здесь мы описываем модифицированную тестовую парадигму для анализов света/тьмы и открытого поля. Применение этих анализов описано для внутрибрюшинной инъекции пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), в двух штаммах мышей и для исследований оптогенетической стимуляции мозга.

Введение

Мигрень является распространенным неврологическим заболеванием, затрагивающим примерно 17% американцев1, и является второй по значимости причиной инвалидности во всем мире2,3. Пациенты испытывают головную боль, которая длится 4-72 часа, сопровождающуюся, по крайней мере, одним из следующих симптомов: тошнота и / или рвота или светобоязнь и фонофобия4. Недавние достижения в разработке антител к пептидам, связанным с геном кальцитонина (CGRP), которые в настоящее время одобрены FDA, начали новую эру для лечения мигрени5,6,7. Эти антитела блокируют либо CGRP, либо его рецептор и предотвращают симптомы мигрени примерно у 50% пациентов с мигренью7. В течение прошлого года два низкомолекулярных антагониста рецептора CGRP также были одобрены FDA для абортивного лечения мигрени, и еще два находятся в стадии разработки8. Несмотря на этот терапевтический прогресс, механизмы, с помощью которых происходят приступы мигрени, все еще остаются неуловимыми. Например, сайты действия CGRP неизвестны. Эффективность терапевтических антител, которые заметно не пересекают гематоэнцефалический барьер, предполагает, что CGRP действует на периферические участки, такие как мозговые оболочки и / или тройничные ганглии. Однако нельзя исключать центральных действий на обходные органы, у которых отсутствует гематоэнцефалический барьер9. По крайней мере, для светобоязни мы думаем, что это менее вероятно, учитывая наши результаты со световым отвращением с использованием трансгенных мышей nestin / hRAMP1, у которых hRAMP1 чрезмерно экспрессируется в нервной ткани10. Понимание механизмов патофизиологии мигрени предоставит новые возможности для развития терапии мигрени.

Доклинические животные модели имеют решающее значение для понимания механизмов заболевания и разработки новых лекарств. Тем не менее, оценка мигрени у животных является сложной задачей, поскольку животные не могут устно сообщать о своих ощущениях боли. Учитывая тот факт, что 80-90% пациентов с мигренью проявляют светобоязнь11, легкое отвращение считается показателем мигрени на животных моделях. Это привело к необходимости разработки анализа для оценки отвращения к свету у мышей.

Анализ светлый/темный содержит светлую зону и темную зону. Он широко используется для измерения тревоги у мышей на основе их спонтанного исследования новых сред, которому противостоит их врожденное отвращение к свету12. Некоторые исследования устанавливают 1/3 камеры в качестве темной зоны, в то время как другие устанавливают 1/2 камеры в качестве темной зоны. Прежняя настройка часто используется для обнаружения тревоги13. Хотя мы изначально выбрали одинаковые светлые / темные камеры, мы не сравнивали два относительных размера. Мы можем отметить, что общий размер обеих камер не является основным фактором, поскольку первоначальный испытательный бокс14 был значительно больше, чем последующий аппарат15, но результаты были по существу одинаковыми.

Двумя критическими модификациями этого анализа света/темноты для оценки отвращения к свету были: условие тестирования и интенсивность света (рисунок 1). Во-первых, мышей предварительно подвергают воздействию светло-темной камеры, чтобы уменьшить исследовательский драйв16 (рисунок 1A). Необходимость и время предварительной экспозиции зависят от штаммов и моделей мышей. Мышам дикого типа C57BL/6J обычно требуется два предварительных воздействия10, в то время как для мышей CD1 достаточно только одного предварительного воздействия17. Таким образом, светоносное поведение может быть разоблачено в этих двух штаммах мыши. Во-вторых, освещение камеры было адаптировано для включения регулируемого диапазона интенсивности света от тусклого (55 люкс) до яркого (27 000 люкс), где 55 люкс сравнимы с темным пасмурным днем, а 27 000 люкс сравнимы с ярким солнечным днем в тени10. Мы обнаружили, что требуемая интенсивность света варьируется в зависимости от штамма и генетической модели. По этой причине люди должны сначала оценить минимальную интенсивность света для своей экспериментальной парадигмы.

Даже с этими модификациями анализа, которые могут выявить светоносный фенотип, необходимо проверить тревожное поведение, чтобы различать отвращение к свету из-за одного только света и из-за тревоги. Анализ в открытом поле — это традиционный способ измерения тревоги, основанный на спонтанном исследовании новых сред. Он отличается от анализа света / темноты тем, что исследовательскому драйву противостоит врожденное отвращение к незащищенным открытым пространствам. Как центр, так и края камеры находятся на свету, поэтому анализ открытого поля является светонезависимым анализом тревоги. Таким образом, сочетание анализа светлого/темного и открытого поля позволяет нам различать отвращение к свету из-за избегания света и общее увеличение тревоги.

CGRP является многофункциональным нейропептидом, который регулирует расширение сосудов, ноцицепцию и воспаление18. Широко выражен в периферической и центральной нервной системах. Он играет важную роль в патофизиологии мигрени18. Однако механизм, лежащий в основе действия CGRP при мигрени, неясен. Используя анализы светлого/темного и открытого поля с этой модифицированной тестовой парадигмой, мы смогли идентифицировать светоаверсивное поведение у мышей после периферийного 10,16 (рисунок 2) и центрального введения CGRP14,15,16,19. В дополнение к нейропептидам, идентификация областей мозга, участвующих в неприятии света, также важна для понимания патофизиологии мигрени. Задние таламические ядра представляют собой интегративную область мозга для обработки боли и света19, а таламус активируется во время мигрени20. Таким образом, мы нацелились на задние таламические ядра, введя в эту область аденоассоциированный вирус (AAV), содержащий каналродопсин-2 (ChR2) или eYFP. Объединив этот оптогенетический подход с этими двумя анализами, мы продемонстрировали, что оптическая стимуляция ChR2-экспрессирующих нейронов в задних таламических ядрах вызывает отвращение к свету19 (рисунок 3). В этом эксперименте, учитывая драматическое влияние на вызванное отвращение к свету у этих оптогенетически манипулируемых мышей, предварительное воздействие камеры было пропущено.

протокол

Процедуры для животных были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Университета Айовы и выполнены в соответствии со стандартами, установленными Национальными институтами здравоохранения.

1. Анализ света/темноты

  1. Установка аппарата светлой/темной камеры (см. Таблицу материалов). Все оборудование в этом разделе находится в коммерческом доступе.
    1. На полке поместите звукопоглощающую кабину (внутренняя часть: 59,7 x 38 x 35,6 см в Ш x В x Г), содержащую выдвижной ящик для легкого доступа к камере и темную вставку.
    2. Подключите блок питания постоянного тока и блок питания с регулируемым постоянным током к звукопоглощающей кабине.
    3. Поместите прозрачную бесшовную камеру открытого поля (27,31 x 27,31 x 20,32 см в Д x Ш x В) на выдвижной ящик кабины.
    4. Поместите черную инфракрасную (ИК)-прозрачную пластиковую темную вставку (28,7 X 15 X 20,6 см Д x Ш x В) в камеру открытого поля. Убедитесь, что камера разделена на две зоны одинакового размера: темную зону и светлую зону.
    5. Подключите три комплекта 16-лучевых ИК-массивов на осях X, Y и Z камеры открытого поля к ИК-контроллеру USB с помощью кабелей.
    6. Подключите ИК-контроллер USB к компьютеру.
    7. Установите на компьютер программное обеспечение для отслеживания, которое может записывать и собирать данные о местоположении и активности мыши.
    8. Для настройки световой панели сначала снимите светодиодную (LED) световую панель (27,70 x 27,70 см в Д х Ш; 360 светодиодов, цвет с балансом дневного света, 5600K, распространение луча 60 °) из ее первоначального корпуса.
    9. Соберите панель освещения со светодиодным драйвером, радиатором и блоком питания. Несколько светодиодных панелей могут быть подключены к одному источнику питания, радиатору и светодиодному драйверу для достижения равномерного управления световой панелью.
    10. Постройте индивидуальную акриловую платформу (29,77 x 27,70 x 8,10 см в Д х Ш х В), состоящую из 7 одинаковых полок с интервалом 0,53 см (рисунок 1B). Постоянно прикрепляйте индивидуальную акриловую полку к потолку внутри кабины над камерой.
    11. Вставьте светодиодную панель в прорезь между двумя нижними полками. Отрегулируйте световую панель на разную высоту (рисунок 1B, C), если это необходимо (например, при использовании оптогенетических мышей. Подробности обсуждаются в разделе 3).
    12. Включите радиатор, светодиодный драйвер и блок питания. Убедитесь, что светодиодный драйвер может диктовать интенсивность светодиодного света, измеряя интенсивность света на полу камеры, и убедитесь, что пол освещен равномерно.
  2. Процедура поведенческого теста
    ПРИМЕЧАНИЕ: Мыши размещаются на 12-часовом световом цикле. Все поведенческие эксперименты проводятся во время светового цикла. Используются мыши, в том числе как самцы, так и самки, в возрасте 10-20 недель. В этом протоколе наивные мыши дикого типа CD1 и C57BL/6J испытывают два предварительных воздействия на светло-темную камеру с последующим воздействием с лечением и воздействием после обработки. Существует трехдневный интервал между каждым воздействием, чтобы позволить мышам восстановиться (день 1, 4, 7 и 10, как описано ниже и на рисунке 1A). Тем не менее, мыши CD1 не требуют 2-й предварительной экспозиции и могут быть протестированы при тусклом свете.
    1. На 1-й день (предварительная обработка 1) включите прибор для анализа света/темноты и установите интенсивность света на 27 000 люкс.
    2. Откройте программное обеспечение для отслеживания и настройте новый протокол. В параметре Новый протокол установите для параметра Длительность значение 30 мин. В параметре Новый анализ установите для параметра Корзины данных по длительности значение 300 с.
    3. В параметре Новая зона выберите Предварительно определенные зоны. Выберите 2 , а затем Горизонтальная. Проверьте, разделена ли камера на две зоны одинакового размера горизонтально для записи.
    4. Приучайте мышей к испытательной комнате за 1 ч до тестирования. Во время привыкания держите свет в комнате включенным, чтобы не нарушить циркадный ритм мыши. Убедитесь, что все оборудование для анализа света / темноты включено, что позволяет мышам полностью акклиматизироваться в среде испытательной комнаты.
    5. Выберите Получить данные. Введите идентификаторы мыши. Запустите протокол.
    6. Вытащите ящик за пределы звукопоглощающей кабины, чтобы получить доступ к светло-темной камере и темной вставке. Осторожно поднимите мышь за основание хвоста, поместите ее в световую зону камеры и протолкните ящик внутрь кабинки. Убедитесь, что программное обеспечение немедленно обнаруживает мышь и начинает записывать активность.
    7. Подождите, пока запись автоматически прекратится через 30 минут. Верните мышь в ее домашнюю клетку.
    8. Очистите камеру и темную вставку с помощью спиртово-бактерицидных одноразовых салфеток, содержащих 55,0% изопропилового спирта, 0,25% алкил C12-18 диметилэтилбензиламмония и 0,25% алкила C12-18 диметилбензилхлорида аммония в качестве антимикробных активных ингредиентов для искоренения любых обонятельных сигналов, оставленных предыдущей мышью.
    9. На 4-й день (предварительная обработка 2) повторите шаги 1.2.1-1.2.8.
    10. На 7 день (день лечения) повторите шаги 1.2.1 и 1.2.4. После привыкания вводят CGRP (0,1 мг/кг, 10 мкл/г в зависимости от массы тела мыши, внутрибрюшинную инъекцию (т.п.)), наклоняя голову мыши вперед и вводя в нижний правый квадрант. Верните мышь в домашнюю клетку.
    11. Через 30 минут запустите протокол и запустите мышь в светлой/темной камере, как указано в шагах 1.2.5-1.2.7. Время восстановления в домашних клетках после инъекций может быть сокращено или удлинено в зависимости от лечения21.
    12. Очистите камеру и темную вставку, как описано на этапе 1.2.8.
    13. На 10-й день (день после лечения) повторите шаги с 1.2.1 по 1.2.8. Эксперимент может быть приостановлен на шаге 1.2.13 перед началом анализа в открытом поле.

2. Анализ в открытом грунте

  1. Настройка аппарата
    1. Установка камеры открытого поля: Используйте ту же звукопоглощающую кабину и камеру открытого поля, используемую в анализе света / темноты, без использования темной вставки.
    2. Настройка светлой панели: используйте ту же настройку, которая используется в анализе света / темноты. Убедитесь, что интенсивность света такая же, как и при анализе света/темноты.
  2. Процедура поведенческого теста
    1. Включите аппарат. Установите интенсивность света на 27 000 люкс.
    2. Откройте программное обеспечение для отслеживания.
    3. Настройте новый протокол, такой же, как используется в анализе света/темноты, за исключением настроек новой зоны . Выберите 1 , а затем Центр в настройках новой зоны . Установите периферию на расстоянии 3,97 см от периметра, а центр на 19,05 × 19,05 см.
    4. Приучите мышей к испытательной комнате, как описано на этапе 1.2.4.
    5. Вводят CGRP (0,1 мг/кг, 10 мкл/г в зависимости от массы тела мыши, т.е.), наклоняя голову мыши вперед и вводя в нижний правый квадрант. Верните мышь в домашнюю клетку.
    6. Через 30 минут запустите протокол. Вытащите выдвижной ящик за пределы звукопоглощающей кабины и аккуратно поместите мышь в середину камеры открытого поля. Протолкните ящик внутрь кабинки.
    7. Отслеживайте поведение в течение 30 мин. Затем верните мышей в их домашние клетки.
    8. Очистите устройство, как описано на этапе 1.2.8.

3. Модифицированный светлый/темный анализ для оптогенетических мышей

  1. Настройка аппарата
    1. Внесите две модификации в темную вставку.
      1. Измените отверстие темной вставки до 5,08 x 5,08 см (Ш x В) с небольшой щелью 0,95 x 10,16 см (Ш X В) между верхом и отверстием темной вставки (рисунок 1D вверху слева).
        ПРИМЕЧАНИЕ: Эта модификация позволяет мыши без труда перейти в темную зону, когда волоконно-оптическая канюля на головке мыши прикреплена к патч-корду.
      2. Вытяните верхнюю часть темной вставки на светлую область в виде треугольного крыльца (H = 6,5 см) (рисунок 1D вверху справа и внизу слева). Вырежьте круглое отверстие (D = 1,7 см) из крыльца и вставьте держатель в отверстие, чтобы разместить и стабилизировать вращающееся соединение, которое соединяет лазер и волоконно-оптические патч-корды (рисунок 1D вверху слева и внизу слева).
        ПРИМЕЧАНИЕ: Изменения приводят к небольшому изменению интенсивности света, достигающего пола темной зоны (17 люкс с модификациями против 14 люкс без модификаций, измеренных в заднем правом углу темной зоны под 27 000 люкс).
    2. Вставьте поворотное соединение в держатель на темной вставке.
    3. Подключите волоконно-оптический патч-корд диаметром 30,5 см к ротационному соединению. Убедитесь, что поворотный шарнир может вращаться плавно, так что патч-корд может вращаться без затруднений, когда мышь пересекает камеру.
    4. Для остальной части установки используйте ту же установку оборудования, которая используется в разделе 1 (анализ светлый/темный).
  2. Процедура поведенческого теста
    ПРИМЕЧАНИЕ: В отличие от мышей дикого типа, оптогенетические мыши не получают предварительного воздействия (предварительная обработка 1 и 2).
    1. В день тестирования вставьте светодиодную панель во второй самый нижний слот (28,23 см от пола развала), чтобы освободить место для подключения патч-корда. Включите прибор для анализа света/темноты и установите интенсивность света на 55 люкс.
    2. Используйте ту же настройку протокола, что и в разделах 1.2.2 и 1.2.3, за исключением того, что в параметре «Новый анализ» для параметра «Корзины данных по длительности» установлено значение 60 с, чтобы оно соответствовало протоколу лазерной стимуляции на шаге 3.2.3.
    3. Включите кнопку питания лазера. Установите контроллер лазерных импульсов на стимуляцию в течение 1 мин, затем 1 мин без стимуляции в течение 30 мин.
    4. Приучайте мышей к комнате для тестирования с включенным светом в течение 1 ч до начала тестирования.
    5. Запустите протокол. Вытащите выдвижной ящик за пределы звукопоглощающей кабины, чтобы получить доступ к светлой/темной камере и темной вставке.
    6. Осторожно удерживайте мышь и соедините канюлю с оптическим волокном на головке мыши с волоконно-оптическим патч-кордом через брачный рукав (рисунок 1D внизу справа). Осторожно поместите мышь в зону освещения и протолкните ящик внутрь кабинки. Убедитесь, что протокол начнет записывать поведение мыши автоматически.
    7. Через 1 мин включите импульсный контроллер, а затем поверните отказоустойчивый ключ в положение ВКЛ. Убедитесь, что лазерная стимуляция целевой области мозга происходит каждые две минуты.
    8. Через 30 минут, когда протокол автоматически останавливается, поверните отказоустойчивый ключ в положение OFF. Затем выключите импульсный контроллер.
    9. Разъедините мышь и волоконно-оптический патч-корд. Верните мышь в домашнюю клетку.
    10. Очистите камеру и темную вставку, как описано на этапе 1.2.8.

4. Модифицированный анализ открытого поля для оптогенетических мышей

  1. Настройка аппарата
    1. Стабилизируйте поворотное соединение над камерой с помощью подставки и зажима (рисунок 1Е).
    2. Подключите волоконно-оптический патч-корд длиной 50 см к ротационному соединению. Проверьте, может ли поворотный шарнир плавно вращаться.
    3. Установите поворотный шарнир на соответствующую высоту на подставке: убедитесь, что волоконно-оптический патч-корд может только достичь каждого угла камеры, что поможет избежать любых помех движению мыши.
    4. Для остальной части установки используйте ту же установку устройства, что и в разделе 1 (светлый/темный анализ), но без темной вставки.
  2. Процедура поведенческого теста
    1. Включите прибор для анализа света/темноты и установите интенсивность света на 55 люкс.
    2. Используйте ту же настройку протокола, что и в модифицированном анализе света/темноты (раздел 3), за исключением настроек новой зоны . Выберите 1 , следующий по центру , в настройках новой зоны . Установите периферию на расстоянии 3,97 см от периметра, а центр на 19,05 × 19,05 см.
    3. Включите кнопку питания лазера. Установите лазерный импульсный контроллер для стимуляции в течение 1 мин с последующим 1 мин без стимуляции в течение 30 мин.
    4. Выполнить привыкание и остальную часть испытания, как описано на этапах 3.2.4-3.2.10, за исключением двух изменений в шаге 3.2.6: осторожно поместить мышь в середину камеры вместо зоны освещения; держите выдвижной ящик за пределами кабины благодаря патч-корду, соединяющемуся с головкой мыши.

Результаты

Эта парадигма поведенческого теста предназначена для проверки светоаверсивного поведения. Это может быть выполнено с использованием как наивных мышей дикого типа, так и оптогенетических мышей для исследования отвращения к свету в режиме реального времени во время стимуляции целевой...

Обсуждение

Анализ светлый/темный широко используется для оценки тревожного поведения12. Анализ опирается на врожденное отвращение мышей к свету и их стремление исследовать при помещении в новую среду (зону света). Однако, как мы сообщаем здесь, этот анализ также может быть использован...

Раскрытие информации

Авторы не имеют конфликта интересов, о которых можно было бы сообщить.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами NIH NS R01 NS075599 и RF1 NS113839. Содержание не отражает точку зрения VA или правительства Соединенных Штатов.

Материалы

NameCompanyCatalog NumberComments
Activity monitorMed Assoc. IncSoftware tracking mouse behavior
Customized acrylic shelfFor adjusting the height of the LED panel
Dark box insertMed Assoc. IncENV-511
DC power supplyMed Assoc. IncSG-500T
DC regulated power supplyMed Assoc. IncSG-506
Fiber-optic cannulaDoricMFC_200/ 240-0.22_4.5mm_ZF1.25_FLT
Germicidal disposable wipesSani-ClothSKU # Q55172
Heat SinkWakefield490-6KConnecting to LED panel
IR controller power cableMed Assoc. IncSG-520USB-1
IR USB controllerMed Assoc. IncENV-520USB
Mating sleeveDoricSLEEVE_ZR_1.25
Modified LED light panelGenaray SpectroSP-E-360DDaylight-balanced color (5600K)
Power supplyMEAN WELL USASP-320-12Connecting to LED panel
Seamless open field chamberMed Assoc. IncENV-510S
Sound-attenuating cubicleMed Assoc. IncENV-022MD-027
Stand and clamp
Three 16-beam IR arraysMed Assoc. IncENV-256

Ссылки

  1. Loder, S., Sheikh, H. U., Loder, E. The prevalence, burden, and treatment of severe, frequent, and migraine headaches in US minority populations: statistics from National Survey studies. Headache. 55 (2), 214-228 (2015).
  2. Collaborators, G. B. D. H. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurology. 17 (11), 954-976 (2018).
  3. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
  4. international headache society. Headache classification committee of the international headache society (IHS). The international classification of headache disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 38 (1), 1 (2018).
  5. Edvinsson, L., Haanes, K. A., Warfvinge, K., Krause, D. N. CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nature Reviews Neurology. 14 (6), 338-350 (2018).
  6. Rapoport, A. M., McAllister, P. The headache pipeline: Excitement and uncertainty. Headache. 60 (1), 190-199 (2020).
  7. Maasumi, K., Michael, R. L., Rapoport, A. M. CGRP and Migraine: The role of blocking calcitonin gene-related peptide ligand and receptor in the management of Migraine. Drugs. 78 (9), 913-928 (2018).
  8. Caronna, E., Starling, A. J. Update on calcitonin gene-related peptide antagonism in the treatment of migraine. Neurologic Clinics. 39 (1), 1-19 (2021).
  9. Eftekhari, S., Edvinsson, L. Possible sites of action of the new calcitonin gene-related peptide receptor antagonists. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 3 (6), 369-378 (2010).
  10. Mason, B. N., et al. Induction of migraine-like photophobic behavior in mice by both peripheral and central cgrp mechanisms. Journal of Neuroscience. 37 (1), 204-216 (2017).
  11. Russell, M. B., Rasmussen, B. K., Fenger, K., Olesen, J. Migraine without aura and migraine with aura are distinct clinical entities: A study of four hundred and eighty-four male and female migraineurs from the general population. Cephalalgia. 16 (4), 239-245 (1996).
  12. Crawley, J. N. Exploratory behavior models of anxiety in mice. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 9 (1), 37-44 (1985).
  13. Crawley, J., Goodwin, F. K. Preliminary report of a simple animal behavior model for the anxiolytic effects of benzodiazepines. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 13 (2), 167-170 (1980).
  14. Recober, A., et al. Role of calcitonin gene-related peptide in light-aversive behavior: implications for migraine. Journal of Neuroscience. 29 (27), 8798-8804 (2009).
  15. Recober, A., Kaiser, E. A., Kuburas, A., Russo, A. F. Induction of multiple photophobic behaviors in a transgenic mouse sensitized to CGRP. Neuropharmacology. 58 (1), 156-165 (2010).
  16. Kaiser, E. A., Kuburas, A., Recober, A., Russo, A. F. Modulation of CGRP-induced light aversion in wild-type mice by a 5-HT(1B/D) agonist. Journal of Neuroscience. 32 (44), 15439-15449 (2012).
  17. Kuburas, A., et al. PACAP induces light aversion in mice by an inheritable mechanism independent of CGRP. Journal of Neuroscience. , (2021).
  18. Russo, A. F. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 55, 533-552 (2015).
  19. Sowers, L. P., et al. Stimulation of Posterior Thalamic Nuclei Induces Photophobic Behavior in Mice. Headache. 60 (9), 1961-1981 (2020).
  20. Afridi, S. K., et al. A positron emission tomographic study in spontaneous migraine. Archives of Neurology. 62 (8), 1270-1275 (2005).
  21. Mason, B. N., et al. Vascular actions of peripheral CGRP in migraine-like photophobia in mice. Cephalalgia. 40 (14), 1585-1604 (2020).
  22. Guo, S., Vollesen, A. L. H., Olesen, J., Ashina, M. Premonitory and nonheadache symptoms induced by CGRP and PACAP38 in patients with migraine. Pain. 157 (12), 2773-2781 (2016).
  23. Christensen, C. E., et al. Migraine induction with calcitonin gene-related peptide in patients from erenumab trials. Journal of Headache and Pain. 19 (1), 105 (2018).
  24. Younis, S., et al. Investigation of distinct molecular pathways in migraine induction using calcitonin gene-related peptide and sildenafil. Cephalalgia. 39 (14), 1776-1788 (2019).
  25. Asghar, M. S., et al. Evidence for a vascular factor in migraine. Annals of Neurology. 69 (4), 635-645 (2011).
  26. Ueno, H., et al. Effects of repetitive gentle handling of male C57BL/6NCrl mice on comparative behavioural test results. Scientific Reports. 10 (1), 3509 (2020).
  27. Campos, A. C., Fogaca, M. V., Aguiar, D. C., Guimaraes, F. S. Animal models of anxiety disorders and stress. Revista Brasileira De Psiquiatria. 35, 101-111 (2013).
  28. Kuburas, A., Thompson, S., Artemyev, N. O., Kardon, R. H., Russo, A. F. Photophobia and abnormally sustained pupil responses in a mouse model of bradyopsia. Investigative Ophthalmology and Visual Science. 55 (10), 6878-6885 (2014).
  29. Goadsby, P. J., Edvinsson, L., Ekman, R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Annals of Neurology. 28 (2), 183-187 (1990).
  30. Lassen, L. H., et al. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. 22 (1), 54-61 (2002).
  31. Cernuda-Morollon, E., et al. Interictal increase of CGRP levels in peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. Neurology. 81 (14), 1191-1196 (2013).
  32. Chanda, M. L., et al. Behavioral evidence for photophobia and stress-related ipsilateral head pain in transgenic Cacna1a mutant mice. Pain. 154 (8), 1254-1262 (2013).
  33. Mahmoudi, J., et al. Cerebrolysin attenuates hyperalgesia, photophobia, and neuroinflammation in a nitroglycerin-induced migraine model in rats. Brain Research Bulletin. 140, 197-204 (2018).
  34. Farajdokht, F., Babri, S., Karimi, P., Mohaddes, G. Ghrelin attenuates hyperalgesia and light aversion-induced by nitroglycerin in male rats. Neuroscience Letters. 630, 30-37 (2016).
  35. Jacob, W., et al. Endocannabinoids render exploratory behaviour largely independent of the test aversiveness: Role of glutamatergic transmission. Genes, Brain, and Behavior. 8 (7), 685-698 (2009).
  36. Thiels, E., Hoffman, E. K., Gorin, M. B. A reliable behavioral assay for the assessment of sustained photophobia in mice. Current Eye Research. 33 (5), 483-491 (2008).
  37. Ramachandran, R., et al. Role of Toll-like receptor 4 signaling in mast cell-mediated migraine pain pathway. Molecular Pain. 15, 1744806919867842 (2019).
  38. Marek, V., et al. Implication of Melanopsin and Trigeminal Neural Pathways in Blue Light Photosensitivity in vivo. Frontiers in Neuroscience. 13, 497 (2019).
  39. Christensen, S. L. T., Petersen, S., Sorensen, D. B., Olesena, J., Jansen-Olesen, I. Infusion of low dose glyceryl trinitrate has no consistent effect on burrowing behavior, running wheel activity and light sensitivity in female rats. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 80, 43-50 (2016).
  40. De Vera Mudry, M. C., Kronenberg, S., Komatsu, S., Aguirre, G. D. Blinded by the light: retinal phototoxicity in the context of safety studies. Toxicologic Pathology. 41 (6), 813-825 (2013).
  41. White, D. A., Fritz, J. J., Hauswirth, W. W., Kaushal, S., Lewin, A. S. Increased sensitivity to light-induced damage in a mouse model of autosomal dominant retinal disease. Investigative Ophthalmology and Visual Science. 48 (5), 1942-1951 (2007).
  42. Song, D., et al. Retinal pre-conditioning by CD59a knockout protects against light-induced photoreceptor degeneration. PloS One. 11 (11), 0166348 (2016).
  43. Matynia, A., et al. Light aversion and corneal mechanical sensitivity are altered by intrinscally photosensitive retinal ganglion cells in a mouse model of corneal surface damage. Experimental Eye Research. 137, 57-62 (2015).

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи

Запросить разрешение

Смотреть дополнительные статьи

174

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

РЕКОМЕНДОВАТЬ БИБЛИОТЕКЕ

НОВОСТИ JoVE

Исследования

Образование

АВТОРЫ

Библиотекарь

О JoVE

Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены