Synthese von Estern über ein grüner Steglich-Veresterung in Acetonitril

Zusammenfassung

Eine modifizierte Steglich-Veresterung-Reaktion wurde verwendet, um eine kleine Bibliothek von Ester-Derivaten mit primären und sekundären Alkoholen zu synthetisieren. Die Methodik verwendet einen halogenfreien und grüner Lösungsmittel, Acetonitril und Produkt Isolierung in hohe Erträge ohne die Notwendigkeit für die chromatographische Reinigung ermöglicht.

Zusammenfassung

Die Steglich-Veresterung ist eine weit verbreitete Reaktion für die Synthese von Estern aus Carbonsäuren und Alkoholen. Effiziente und mild, ist die Reaktion häufig ausgeführte mit Chlor oder Amid Lösungsmittel Systeme, die gefährlich für die menschliche Gesundheit und die Umwelt sind. Unsere Methodik nutzt Acetonitril als eine grünere und weniger gefährlichen Lösungsmittelsystem. Dieses Protokoll stellt Zinssätze und Renditen, die herkömmliche Lösungsmittel Systeme vergleichbar sind und beschäftigt ein Absaug- und waschen-Sequenz, die eliminiert die Notwendigkeit für die Reinigung von Ester Produkt über Säulenchromatographie. Diese allgemeine Methode lässt sich eine Vielzahl von Carbonsäuren paar mit 1° und 2° aliphatische Alkohole, benzylic und allylic Alkohole und Phenole, reine Ester in hohen Ausbeuten zu erhalten. Das Ziel des hier beschriebenen Protokolls soll eine umweltfreundlichere Alternative zu einer gemeinsamen Veresterung Reaktion zur Verfügung zu stellen, die in akademischen und industriellen Anwendungen nützlich für Ester Synthese dienen könnten.

Einleitung

Ester-Verbindungen sind für Anwendungen wie Aromastoffe, Arzneimittel, Kosmetika und Materialien verbreitet. Im Allgemeinen ist Carbodiimide Koppelung Reagenzien verwendet, eine Ester-Bildung aus einer Carbonsäure und ein Alkohol-¹zu erleichtern. Z. B. in der Steglich-Veresterung Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ist reagierte mit einer Carbonsäure in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridine (DMAP) zu einer aktivierten Säure Ableitung bilden in der Regel in einem chlorierten Lösungsmittel-System oder Dimethylformamid (DMF)^2,3,4. Die aktivierte Säure Ableitung durchläuft dann eine nucleophilen Acyl-Substitution mit einem Alkohol Ester Produkt bilden, die in der Regel per Chromatographie gereinigt wird. Die Steglich-Veresterung ermöglicht eine milde Kopplung von großen, komplexen Carbonsäuren und Alkohole, einschließlich sterisch behindert sekundäre und tertiäre Alkohole^2,5,6. Das Ziel dieser Arbeit ist es, Steglich Veresterung das Standardprotokoll um eine grünere synthetische Option für diese gemeinsame Veresterung Reaktion zu ändern.

Ein wichtiger Aspekt bei der Gestaltung der neuen synthetischen Methodik soll versuchen, die Verwendung und die Bildung von gefährlichen Stoffen zu minimieren. Die zwölf Prinzipien der grünen Chemie⁷ kann verwendet werden, um einen Leitfaden für die Erstellung sicherer Synthesen bieten. Einige von Ihnen gehören die Prävention von Abfallaufkommen (Grundsatz 1) und die Verwendung sicherer Lösungsmittel (Prinzip 5). Insbesondere entfallen Lösungsmittel 80-90 % der nichtwässrigen Masse des Materials in der Arzneimittelherstellung⁸. So kann ein Protokoll, um eine weniger gefährliche Lösungsmittel verwenden ändern einen großen Einfluss auf das Grün einer organische Reaktion zu machen.

Steglich-Veresterung Reaktionen verwenden oft wasserfreie chlorierte Lösungsmittel Systeme oder DMF; Allerdings sind diese Lösungsmittel zur Sorge für die Umwelt und die menschliche Gesundheit. Dichlormethan (CH₂Cl₂) und Chloroform (KCHL₃) sind wahrscheinlich menschlichen Karzinogene und DMF hat Reproduktionstoxizität Bedenken⁹. Darüber hinaus ist CH₂Cl₂ ozonschädigenden¹⁰. So würde eine weniger gefährliche Lösungsmittel für die Steglich-Veresterung von großem Nutzen sein. Es gibt, zwar nicht als Ersatz für polare aprotische Lösungsmittel noch grün wird Acetonitril als umweltfreundlicher Ersatz für CH₂Cl₂, KCHL₃und DMF⁹empfohlen. Acetonitril wird derzeit als Nebenprodukt bei der Herstellung von Acrylnitril hergestellt; jedoch werden wurde eine grüne Synthese von Acetonitril aus Biomasse auf akademischer Ebene berichtet¹¹, und mögliche Optionen für die Wiederverwendung und Verwertung von Abfallströmen untersuchten¹². Acetonitril wurde zuvor als eine umweltfreundlichere Alternative Lösungsmittel für Carbodiimide Kupplung Reaktionen in der Festphasen-Peptidsynthese verwendet Amid Gestänge¹³zu bilden. Die Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel-System für Steglich Esterifications wurde gezeigt^{14,15,16,17,18,19, 20,21}; Allerdings haben diese Methoden nicht auf der grüne Aspekt des Lösungsmittels und beschäftigen auch zusätzliche Reinigung durch Säulenchromatographie.

Verringerung des Bedarfs an Säulenchromatographie als Reinigungsschritt auch minimiert gefährliche Lösungsmittel Abfall⁸. Neben der Verwendung von weniger gefährlichen Reaktionslösungsmittel, ermöglicht die Methodik die Isolation der hochreines Produkt ohne die Notwendigkeit für die Chromatographie. Die traditionell verwendeten Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) Kupplung Reagenz wird ersetzt mit 1-Ethyl - 3-(3-Dimethylaminopropyl) Carbodiimide Hydrochlorid (EDC). Die grundlegende funktionelle Amingruppe auf dieses Reagenz ermöglicht die Nebenprodukte der Reaktion und alle verbleibenden Reagenzien über saure und basische Wäsche Schritte entfernt werden.

Das Protokoll enthaltenen kann mit einer Vielzahl von Partnern von Säure und Alkohol (Abbildung 1) verwendet werden. Es wurde verwendet, um eine kleine Bibliothek von Cinnamyl Ester Derivate mit Primar-, Sekundar-, Benzyl und Allyl Alkohole und Phenole²²zu synthetisieren. Darüber hinaus die Rate der Veresterung Reaktion in Acetonitril ist vergleichbar mit dem in der chlorierten und DMF Lösungsmittel Systeme, ohne eine Notwendigkeit zu trocknen oder Acetonitril vor der Reaktion²²zu destillieren. Ester aus tertiären Alkoholen synthetisiert wurden nicht isoliert, das ist derzeit eine Einschränkung der Methode im Vergleich zu den traditionellen Steglich-Veresterung in chlorierte Lösungsmittel²³. Darüber hinaus könnte andere Säure-labile Gruppen der Acid-Waschung, betroffen werden möglicherweise erfordern Säulenchromatographie zur Reinigung nach Acetonitril Entfernung. Trotz dieser Einschränkungen ist die Reaktion eine einfache und allgemeine Methode für die Synthese von Estern in hohe Erträge mit einer Reihe von Alkohol und die Carbonsäure Komponenten. Die Verwendung einer grüneren Lösungsmittelsystem und hoher Reinheit ohne die Notwendigkeit für Chromatographie Schritte machen dies eine attraktive Alternative zu einem traditionellen Steglich-Veresterung zu Protokoll.

Abbildung 1: Allgemeine Reaktionsschema. Das allgemeine Schema für die Reaktion beinhaltet die Kopplung von einer Carbonsäure und ein Alkohol, der durch eine Carbodiimide Kupplung Reagenz erleichtert wird (1-Ethyl - 3-(3-Dimethylaminopropyl) Carbodiimide Hydrochlorid oder EDC) und 4-Dimethylaminopyridine () DMAP) in Acetonitril. Um die Reaktion Breite zu demonstrieren, wurden Ester gebildet mit verschiedenen Säuren (1-5) mit einem primären (6) oder sekundären (7) Alkohol. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.

Protokoll

Achtung: Konsultieren Sie Sicherheitsdatenblätter (SDB) vor dem Gebrauch von Chemikalien in diesem Verfahren. Verwendung geeigneter persönlicher Schutzausrüstung (PSA) einschließlich Splash goggles, Laborkittel und Nitril oder Butyl Handschuhe als viele der Reagenzien und Lösungsmitteln sind ätzend oder entzündlich. Führen Sie alle Reaktionen in einer Dampfhaube. Es ist unnötig, trockene Gläser oder Stickstoff-Atmosphäre für dieses Protokoll verwenden.

1. Carbodiimide Kupplung Reaktion für primäre Alkohole

1. In ein 50 mL Runde untere Kolben kombinieren (E)-Cinnamic Acid (151 mg, 1,02 Mmol, 1,2 Equiv), DMAP (312 mg, 2,55 Mmol, 3 Equiv) und EDC (244 mg, 1,28 Mmol, 1,5 Equiv). Die Mischung zusammen mit Stir Bar Acetonitril (15 mL) und 3-Methoxybenzyl Alkohol (98 μL, 0,85 Mmol, 1 Equiv) hinzufügen.
   Achtung: Acetonitril ist eine brennbare Lösungsmittel.
2. Klemmen Sie die Küvette in einem 40 ° C-Wasserbad und rühren Sie die Reaktion.
   Hinweis: Wenn die Reaktion ein aromatischen Alkohols beinhaltet, überwachen Sie die Reaktion für den Verlust des Alkohols durch Dünnschichtchromatographie (TLC) mit 1:3 Ethylacetat/Hexan. Die Reaktion ist abgeschlossen, wenn der Alkohol-Spot nicht mehr auf die TLC Platte durch Bestrahlung mit UV-Licht sichtbar ist.

2. Gewinnung Aufarbeitung

1. Sobald die Reaktion abgeschlossen, wie von TLC oder nach 45 min angegeben ist, entfernen Sie die Acetonitril unter vermindertem Druck mit einem Drehverdampfer, um festem Untergrund Rohöl zu erhalten.
   Hinweis: Finden Sie zusätzliche Ressourcen für Informationen über die Verwendung einer Drehverdampfer^24,25.
2. Der Rückstand fügen Sie hinzu, Diethylether (20 mL) und 1 M HCl (20 mL). Schwenken Sie die Flasche um die Rückstände in die Lösungsmittel Schichten aufzulösen.
   Achtung: Diethylether ist ein Lösungsmittel, Leichtentzündlich.
   Hinweis: Um die Lösungsmittel Gefahr zu verringern, kann Ethylacetat anstelle der Diethylether verwendet werden; Allerdings gibt es ein größeres Potenzial für Emulsionsbildung während der Extraktion und waschen Schritte.
3. Gießen Sie die Lösung in einem separatory Trichter. Spülen Sie den verdampfenden Kolben mit zusätzlichen Diethylether (5 mL) und den separatory Trichter fügen Sie die Spülung hinzu.
4. Schütteln Sie den separatory Trichter um das Produkt in den Äther-Layer, Entlüftung in regelmäßigen Abständen zu extrahieren. Ermöglichen Sie die Schichten zu trennen, und entfernen Sie dann die wässrige Schicht durch Entwässerung es heraus von der Unterseite des Trichters in einen Erlenmeyerkolben oder Becher.
   Hinweis: Finden Sie zusätzliche Ressourcen für Informationen bezüglich Extraktionen und die Verwendung einer separatory Trichter^24,25.

(3) Waschvorgang

1. Die organische Schicht noch in den separatory Trichter hinzugeben Sie 1 M HCl (20 mL) und schütteln Sie vorsichtig separatory Kolben, regelmäßig entlüften. Ermöglichen Sie die Schichten zu trennen, und entfernen Sie dann die wässrige Schicht durch Entwässerung es heraus von der Unterseite des Trichters in einen Erlenmeyerkolben oder Becher.
2. Wiederholen Sie den Waschvorgang mit gesättigten Natriumbikarbonat Lösung (2 x 20 mL) und dann mit gesättigten Natriumchlorid-Lösung (20 mL).
3. Ausgießen der organische Schicht von der Spitze des separatory Trichter in einem sauberen Erlenmeyerkolben Trocknen der Schicht mit Magnesiumsulfat und Schwerkraft filter die Lösung durch Filterpapier in einem massierten Verdampfungskolben.
   Hinweis: Finden Sie zusätzliche Ressourcen für Informationen bezüglich Extraktionen und der Einsatz von Magnesium-Sulfat als eine Trocknung Agent^24,25.
4. Entfernen Sie das Lösungsmittel Diethylether unter vermindertem Druck mit einem Drehverdampfer.
5. Analysieren Sie eine Probe des Produktes von ¹H und ¹³C-NMR-Spektroskopie in CDCl₃ und durch Massenspektrometrie.
   Hinweis: Finden Sie zusätzliche Ressourcen für Informationen über die Vorbereitung der Proben für NMR-Analyse^24,25.

4. Carbodiimide Kupplung Reaktion für Sekundär- und Elektron-defizienten Alkohole

1. In ein 50 mL Runde untere Kolben kombinieren (E)-Cinnamic Acid (151 mg, 1,02 Mmol, 1,2 Equiv), DMAP (312 mg, 2,55 Mmol, 3 Equiv) und EDC (244 mg, 1,28 Mmol, 1,5 Equiv). Die Mischung zusammen mit Stir Bar Acetonitril (15 mL) und Diphenylmethanol (157 mg, 0,85 Mmol, 1 Equiv) hinzufügen.
   Achtung: Acetonitril ist eine brennbare Lösungsmittel.
2. Klemmen Sie den Kolben und rühren Sie der Reaktion bei Raumtemperatur für 24 h einfügen ein Luft-Kondensator in den Hals der Flasche Lösungsmittel verdampfen zu minimieren.
3. Folgen Sie die Extraktion Aufarbeitung und Waschverfahren in Schritte 2 und 3 oben beschriebenen.

5. Carbodiimide Kupplung Reaktion für langkettige oder hydrophoben Carbonsäuren

1. Kombinieren Sie in ein 50 mL Runde untere Kolben Decanoic Säure (146 mg, 0,85 Mmol, 1 Equiv), DMAP (312 mg, 2,55 Mmol, 3 Equiv) und EDC (244 mg, 1,28 Mmol, 1,5 Equiv). Die Mischung zusammen mit Stir Bar Acetonitril (15 mL) und Diphenylmethanol (157 mg, 0,85 Mmol, 1 Equiv) hinzufügen.
   Achtung: Acetonitril ist eine brennbare Lösungsmittel.
2. Klemmen Sie den Kolben und rühren Sie der Reaktion bei Raumtemperatur für 24 h einfügen ein Luft-Kondensator in den Hals der Flasche Lösungsmittel verdampfen zu minimieren. Wenn ein primärer Alkohol verwendet wird, rühren Sie die Reaktion in einem Wasserbad bei 40 ° C für 1 h.
3. Folgen Sie die Extraktion Aufarbeitung und Waschverfahren in Schritte 2 und 3 oben beschriebenen.

Ergebnisse

Mit der veränderten Steglich-Veresterung in Acetonitril, gefolgt von einer Säure-Base-Extraktion-Aufarbeitung, erhielt 3-Methoxybenzyl Cinnamate (8) als hellgelbe Öl (205 mg, 90 % Ausbeute) ohne die Notwendigkeit der Säulenchromatographie. ¹ H und ¹³C-NMR-Spektren sind in Abbildung 2 zu bestätigen, die Struktur und Reinheit anzuzeigen vorgestellt.

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Diskussion

Die hier vorgestellte Methodik wurde entwickelt, um die Gefahren von Lösungsmittel, die im Zusammenhang mit einer traditionellen Steglich-Veresterung mithilfe einer grüneren Lösungsmittelsystem und reduzieren die Notwendigkeit für Spalte Chromatographie^8,9zu minimieren. Vergleichbare Reaktion Erträge und Preise können mit dem Einsatz von Acetonitril anstelle von trockenen chlorierte Lösungsmittel oder DMF²²erreicht werden.

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
trans -cinnamic acid	Acros Organics	158571000
butyric acid	Sigma-Aldrich	B103500	Caution: corrosive
hexanoic acid	Sigma-Aldrich	153745-100G	Caution: corrosive
decanoic acid	Sigma-Aldrich	21409-5G	Caution: corrosive
phenylacetic acid	Sigma-Aldrich	P16621-5G
3-methoxybenzyl alcohol	Sigma-Aldrich	M11006-25G
diphenylmethanol	Acros Organics	105391000	Benzhydrol
chloroform-d	Acros Organics	166260250	99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic
hexane	BDH Chemicals	BDH1129-4LP	Caution: flammable
ethyl acetate	Sigma-Aldrich	650528	Caution: flammable
diethyl ether	Fisher Scientific	E138-500	Caution: flammable
acetonitrile	Fisher Scientific	A21-1	ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable
4-dimethylaminopyridine	Acros Organics	148270250	Caution: toxic
magnesium sulfate	Fisher Scientific	M65-3
hydrochloric acid, 1 M	Fisher Scientific	S848-4	Caution: corrosive
sodium chloride	BDH Chemicals	BDH8014
sodium bicarbonate	Fisher Scientific	S25533B
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride	Chem-Impex	00050	Caution: skin and eye irritant
thin layer chromatography plates	EMD Millipore	1055540001	aluminum backed sheets
Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification.