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摘要

目前的研究是一项随机、安慰剂对照试验，旨在确定颅脑电刺激 （CES） 改善纤维肌痛疼痛和功能的疗效，并进一步开发静息功能连接磁共振成像 （rs-fcMRI） 作为评估慢性疼痛和镇痛反应的神经相关性和机制的临床工具。

摘要

纤维肌痛是一种慢性疼痛综合征，表现为一系列广泛的症状，包括身体机能下降、疲劳、认知障碍和其他躯体症状。现有的疗法通常不足以治疗症状，疼痛控制不足通常会导致使用阿片类药物进行尝试管理。颅脑电刺激 （CES） 是一种很有前途的非药物治疗疼痛疾病的选择，它使用脉冲电流刺激通过经皮电极改变大脑功能。这些神经机制以及CES在纤维肌痛症状缓解中的应用需要进一步探索。

来自亚特兰大退伍军人事务医疗保健系统 （VAHCS） 的总共 50 名被诊断患有纤维肌痛的参与者被招募，然后被随机分配到安慰剂加标准治疗组或积极的 CES 加标准治疗组。基线评估是在治疗开始前获得的。两种干预措施都发生在12周内，受试者在治疗开始后6周和12周接受评估。主要结局调查了应用CES是否会发生疼痛和功能改善。此外，在 6 周和 12 周的时间点获得基线和随访静息态功能连接磁共振成像 （rs-fcMRI），以评估神经连接生物标志物的临床应用以及与治疗效果相关的潜在神经关联。

这是一项随机、安慰剂对照试验，旨在确定 CES 改善纤维肌痛疼痛和功能的疗效，并进一步开发 rs-fcMRI 作为评估慢性疼痛和镇痛反应的神经相关性和机制的临床工具。

引言

在许多现有的慢性疼痛状态中，最臭名昭著的难以诊断、临床评估和治疗的疾病之一是纤维肌痛。纤维肌痛是一种使人衰弱的慢性疼痛综合征，涉及慢性广泛性疼痛、身体机能下降、疲劳、心理情绪和睡眠障碍，以及各种躯体疾病，影响美洲约 2-3% 的普通人群（美国约 800 万人）1. 疾病的诊断在很大程度上依赖于患者对自己症状特征和疼痛体验的理解，如果没有临床医生和患者对疾病的正确理解，治疗方法就会失去相当大的疗效2.更好地定义纤维肌痛的起源和影响，以及指导纤维肌痛诊断和治疗的可靠临床生物标志物对于最好地服务于所有患者是必要的。

即使确诊，治疗过程的困难也只会增加。总体而言，慢性疼痛影响的个体比心脏病、糖尿病和癌症的总和还要多。其评估的主观性使其成为阿片类药物流行的主要驱动因素，特别是考虑到难以从物质使用障碍和寻求药物的行为中辨别出未完全治疗的身体疼痛3.2020 年，美国发生了 91,799 例药物过量死亡（比 2019 年增加 30%），阿片类药物被发现是这些死亡的主要原因（占 2020 年所有药物过量死亡人数的 74.8%）4。因此，慢性疼痛和纤维肌痛治疗需要非药物替代品来减缓阿片类药物的流行，这在自杀和阿片类药物使用障碍风险较高的退伍军人群体中尤为重要5.因此，非药物疗法和补充疗法通常被用作一线治疗6.

对新颖、有效的纤维肌痛干预措施的探索使许多研究人员和临床医生转向了无创脑刺激的方法，包括颅脑刺激。尽管导致疾病发展的病理生理机制尚未明确确定，但现有证据支持纤维肌痛是一种自主神经系统功能障碍和中枢（即大脑和脊髓）疼痛处理机制的疾病 7,8。刺激大脑的某些区域可能会导致这些处理区域的功能得到改善。重复经颅磁刺激 （rTMS） 和经颅直流电刺激 （tDCS） 与疼痛减轻有关，但也与激活部位头皮刺激、头痛和治疗设施外的无法接近有关9.无创迷走神经刺激 （nVNS） 可以通过刺激颈部或耳朵水平的皮肤来提供神经调控，具有治疗慢性疼痛的潜力，侵入性迷走神经刺激 （VNS） 已被证明可以改善慢性疼痛症状10。然而，侵入性和非侵入性 VNS 均未在文献中得到充分探索，也未得到充分验证可用于纤维肌痛治疗 11,12,13,14。

颅脑电刺激 （CES） 是一种非药物、非侵入性脑刺激治疗，包括通过放置在耳垂15 上的经皮电极施加脉冲交变微电流（小于 0.5 mA）。它非常容易获得，并且可以通过患者在自己的生活空间内使用的便携式设备进行传输。与其他颅脑刺激方法相比，非侵入性和患者在家中自我应用的便利性增加了 CES 作为广泛使用纤维肌痛治疗和疼痛自我管理的有益选择的潜力。它已被美国食品和药物管理局 （FDA） 批准用于治疗失眠、抑郁、焦虑和疼痛15。

目前的研究通过比较主动 CES（由真正的研究设备给药）与假 CES（由假研究设备给药）来评估 CES 作为纤维肌痛治疗方式的疗效。有一些初步证据支持使用 CES 治疗纤维肌痛等疼痛状况16,17。2001 年的一项研究对 60 名参与者进行了随机分配，随机接受主动或假 CES 组，为期 3 周，每天 60 分钟，结果显示，压痛点评分提高了 28%，一般疼痛评分提高了 27%，没有安慰剂效应18。尚未在退伍军人群体中对 CES 进行评估，也未在患有纤维肌痛的男性中进行充分评估。2018 年发表的一项由退伍军人事务部 （VA） 资助的 CES 系统评价得出结论，鉴于大多数试验样本量小、持续时间短且由于盲法不足而存在高偏倚风险，因此 CES 不足以对纤维肌痛产生临床重要影响。然而，该评价表明，CES不会引起严重的副作用，并且有低强度证据表明CES对焦虑和抑郁患者有适度的益处19。因此，有必要对这种 FDA 批准的低风险设备的使用进行进一步研究，特别是在纤维肌痛方面。

为了全面评估疗效，研究人员评估了身体健康状况以及神经生物标志物和疼痛体验。治疗慢性疼痛状态的目的是改善身体机能。纤维肌痛与对身体机能和患者对自己身体能力的感知的负面影响始终相关20.以前的研究利用简单的体能评估来确定耐力和活动能力，例如 6 分钟步行测试 （6MWT）20,21、五次坐立 （5TSTS）20，以及日常活动中各种承载能力和力量的测量22。为了考虑到标准措施，同时也减轻了 MRI 扫描前所需的剧烈活动量，研究小组使用 30 秒椅子坐立测试作为耐力和活动性的衡量标准，并使用二头肌卷曲和手握测试作为力量的衡量标准23.这些评估中每一项所需的运动在日常活动中都很常见，因此它是衡量人们在日常生活中身体机能如何的明确指标，无论是否接受治疗。

即使有主观疼痛评估和身体机能疗效测量，CES的机制也没有完全理解。先前的神经影像学研究通过探索CES对大脑网络连接的直接影响，寻求更好的理解。Feusner 等人 24 发现 CES 与 0.5 Hz 的皮质失活和 100 μA 的双侧额叶、顶叶和后中线区域刺激有关，并假设刺激频率可能比当前强度对皮质失活的影响更大。他们的小组发现对默认模式网络（DMN）的某些节点（但不是全部）有显着影响。作者认为，基于这些数据，CES可能会影响静息态功能连接。纤维肌痛和其他慢性疼痛状态已被证明会影响与疼痛和感知相关的区域的内在大脑连接25,26，因此改变功能连接的治疗可能被证明是有益和有效的。需要进一步探索日常治疗对临床改善的长期影响，以及大脑中死亡激活与先前观察到的脑电图频率降低的关系，以进一步理解治疗作用机制27。

静息态功能连接磁共振成像 （rs-fcMRI） 是一种神经成像方法，可以观察这些功能连接变化。纵向静息态 fMRI 使临床医生和研究人员能够建立静息态连通性的基线，并跟踪随时间推移对 CES 治疗方法的反应变化。它还有助于确定功能连接的变化如何与疼痛体验的差异相关联。纤维肌痛神经影像学的初步研究使用正电子发射断层扫描 （PET） 和单光子发射计算机断层扫描 （SPECT） 来检查大脑，但这两种技术在这方面都存在问题：SPECT 的分辨率低于 PET，并且 PET 扫描是侵入性的，这对于患有慢性疼痛的患者来说是不可取的。功能性磁共振成像 （fMRI） 扫描比 SPECT 具有更高的分辨率，但它们检查大脑活动对患者的特定动作或对刺激的感知28。rs-fcMRI 扫描可以勾勒出大脑区域之间的功能连接，并可能能够确定纤维肌痛存在的位置和方式以及最佳治疗方法28。

在当前阿片类药物流行的环境中，评估非药物治疗对纤维肌痛等疼痛状况的疗效至关重要，并且在检查慢性疼痛作为自杀的危险因素时都至关重要29,30，这在退伍军人中大大增加。此外，缺乏足够的疼痛临床生物标志物是一个公认的知识差距。在多个时间点结合使用行为测量和神经影像学来评估治疗反应是一种新的纤维肌痛评估方法，使用耳廓 CES 作为治疗方法也是如此。

该协议旨在通过调查 CES 对疼痛和身体功能结果的影响并评估神经影像学作为与 CES 治疗临床结果相关的预测和反应生物标志物的工具，从而解决纤维肌痛研究的差距31.

研究方案

该研究是在埃默里大学 （IRB 112768） 和亚特兰大弗吉尼亚州机构审查委员会 （1585632-2;内部参考编号：003）以及亚特兰大退伍军人事务部研发委员会（董事会参考编号：3881）。所有受试者在参与本研究之前都给予了纳入的知情同意。有关研究方案时间表的视觉表示，请参阅 图 1）。

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图 1：研究时间表。 在试验期间执行研究程序的时间表的视觉表示。 请点击这里查看此图的较大版本.

1. 通过可用方法招募参与者

  1. 遵循所需的相应机构指南，以传播研究招募材料（传单、帖子、电子邮件、电话等）和经批准的招募方法。
    注意：目前的研究是通过向特定队列发送招募信函和向潜在参与者进行后续电话招募的。有关订购用于研究的 CES 设备的详细信息包含在补充 CES 设备订购说明（补充文件 1）中。
  2. 当有人表示对参与研究感兴趣时，请通过电话对他们进行筛选，以确保他们符合所有纳入和排除标准。
    1. 包括符合资格标准的参与者：年龄 20-60 岁（在初步研究期间设定限制，以尽量减少因衰老导致的大脑结构变化）31;美国风湿病学会 2016 年标准32 诊断为纤维肌痛;右撇子（为了提供大脑结构和功能的一致性）;入组前 3 个月内国防和退伍军人疼痛评定量表 （DVPRS）33 的疼痛评分为 4 分或更高;入组前至少 4 周一致稳定的 FM 相关药物34;以及安全耐受 MRI 的能力。
      1. 对于纤维肌痛筛查部分，与潜在参与者一起填写新的临床纤维肌痛诊断标准32 ，以获得他们的广泛疼痛指数 （WPI） 评分和严重程度评分 （SS）。根据页面底部列出的准则进行评分。
      2. 对于疼痛评分筛查部分，要求潜在参与者对他们过去 3 个月的平均、持续的疼痛进行口头评分，范围从 0 到 10。
      3. 对于 MRI 筛查部分，请与机构或扫描仪设施本身提供的潜在参与者一起填写 MRI 安全筛查表。
    2. 向参与者询问所有可能的排除标准。排除标准包括有改变大脑的癫痫发作史或神经系统疾病史;怀孕;幽闭恐惧症、MRI 不相容的植入物或其他与 MRI 不相容的疾病;以及不受控制的精神疾病或自身免疫性疾病的病史，这些疾病或自身免疫性疾病会导致疼痛并能更好地解释症状31.
      1. 如果任何排除标准适用于他们，他们将无法通过筛选。不要将它们纳入研究。
  3. 当有人通过筛查时，安排他们进行同意预约和基线 MRI 扫描。计划 2 小时的同意和扫描时间。

2. 管理基线、中期和参与者后研究预约（见 表 1）

注意：所有预约均在 MRI 扫描仪位置进行。

时间研究活动
第 1 阶段第 1 周招聘、筛选、注册
第 2 阶段第 2-3 周基线评估，rs-fcMRI
第 3 阶段第 2-14 周介入
第 4 阶段第 6-10 周急性随访，rs-fcMRI（治疗 6 周）
第 5 阶段第 12-16 周长期随访，rs-fcMRI（治疗 12 周）

表1：研究设计。研究 12 周内个人参与阶段的时间表。

  1. 在每次基线访问之前，准备一个 CES 设备以带给每个参与者。
    1. 打开外壳，确保设备在里面（它应该在气泡膜中）。取下设备背面并插入两节 AAA 电池。
    2. 将设备装回原处。在将设备带给参与者之前，请先打开设备以确保其正常工作。按住顶部按钮约 2 秒，直到屏幕亮起以将其打开，按住按钮约 2 秒，直到屏幕变为空白以将其关闭。
    3. 确保每个箱子都包含设备、备用电池、挂绳、一个小溶液涂抹器和耳夹。确保给参与者的袋子里装有设备外壳、一瓶导电溶液、一个额外的盖子来填充小溶液涂抹器，以及额外的耳夹电极垫。
  2. 一旦安排了他们的同意和基线 MRI 扫描，就带着两份同意书、CES 设备及其材料、资格测试文件和一份问卷包在 MRI 扫描仪位置与参与者会面以进行预约。此外，带上数据传输设备，MRI 数据将通过该设备传输到分析站点。
    注意：本研究使用了加密的 USB 驱动器。
    1. 对于资格文书工作，包括新的临床纤维肌痛诊断标准32 和 DVPRS33。
      注意：每次访问都应包括 DVPRS。
    2. 对于身体机能测试，包括一个表格来记录每个测试20,21,35的结果。
    3. 对于参与者将填写的问卷，包括适当的 PROMIS 措施（PROMIS 量表 v1.2 - 全球健康、Neuro-QOL 项目库 v2.0 - 认知功能 - 简表、PROMIS 项目库 v1.0 - 物质使用/酒精：酒精使用、PROMIS 项目库 v1.0 - 情绪困扰 - 焦虑 - 简表 7a、PROMIS 项目库 v1.0 - 情绪困扰 - 抑郁 - 简表 4a、PROMIS 项目库 v1.0 - 疲劳 - 简表 6a， PROMIS 项目库 v1.0 - 疼痛干扰 - 简表 4a，PROMIS 项目库 v1.2 - 身体机能 - 简表 8b，PROMIS 项目库 v2.0 - 社会隔离 - 简表 4a）36。
  3. 在 MRI 位置，进行基线访视。请提前致电参与者进行确认。
    1. 与参与者一起阅读完整的同意书，确保他们理解信息。询问他们是否愿意参加，如果他们同意，请他们打印出自己的姓名、签名和日期。
    2. 同意后，如果参与者选择参加研究，请与他们一起完成纳入测试文书工作。如果他们有资格继续，请完成以下步骤;如果他们不符合资格，请在此时终止他们的研究参与。
      1. 确保资格测试文书工作包括新的临床纤维肌痛诊断标准和 DVPRS。
    3. 如果参与者在包含测试后符合条件，请向参与者解释如何使用 CES 设备。
      1. 从外壳中取出设备，并向参与者展示如何使用顶部的按钮打开和关闭设备。提醒参与者，设备将在 60 分钟后自动停用。
      2. 向参与者展示如何将耳夹线连接到侧面。电源线与夹子的另一端插入设备左侧标有“1”的小孔中。
      3. 演示如何从耳夹上取下旧的电极垫并连接新的电极垫。要取下旧垫子，请从粘合剂连接到夹子的地方拉起粘合剂。要安装新的电极垫，请将备用电极垫上的孔与夹子中心的凸起区域对齐，然后用力向下按压。
        注意： 请勿通过顶部的柔软部分拉动电极垫。它很容易撕裂，并且会使粘合剂粘在夹子上。
      4. 演示如何将耳夹夹在他们的耳垂上，并让他们尝试一次。挤压夹子的绿色尖端以将其打开，将耳垂放在两者之间，然后轻轻合上夹子以连接。
      5. 向他们展示如何从小溶液涂抹器中取下塑料顶部，并用大瓶子中的溶液填充（参见步骤 2.3.3.6-2.3.3.8）。提醒他们，该解决方案是设备正常运行所必需的。
      6. 要取下小型溶液涂抹器的顶部，请取下盖子并用力压在吸头的一侧。塑料吸头会从瓶子的其余部分脱落。
      7. 将用于填充小涂抹器的备用盖子连接到较大溶液瓶的顶部。向上推小喷嘴，将其滑入小涂抹器，然后挤压大瓶子以填充。
      8. 告诉参与者，他们应该只在每个耳夹电极垫中加入大约 1-2 滴溶液。使用前应擦去任何多余的溶液。
      9. 指导参与者在一周中的每一天使用该设备，持续 60 分钟，晚上 60 分钟，大约在睡前 1 小时。指导参与者在休息时使用该设备（即坐着不动或躺下，不要四处走动）。
        注意：对于时间和位置，参与者被允许在他们的家庭使用环境中发生正常变化，以增加这种疗法在家庭使用中的实用性。未为环境中允许的声音设置参数，也未设置所需的设备存储参数。
      10. 给参与者一个空白的设备日志，并解释他们需要输入每个设备使用日期、设备使用前后的疼痛评分以及设备使用的时间。
      11. 如果参与者在两次预约之间的 6 周内有一段时间无法使用他们的设备，但能够进行后续预约，让他们留在研究中。如果他们无法使用该设备或参加研究访问，请结束他们的参与。请参阅补充 CES 设备日志（补充文件 2），了解本研究使用的设备日志。
        注意：在所有三次访问期间，将重复以下步骤。
    4. 在设备说明之后，让参与者完成三个简短的身体功能测试23.对于每个测试，将记录分数的最大数字（前两个测试的总重复次数和第三个测试的每次尝试的力量）。
      注意：本研究使用的秒表是 Apple iPhone 12。
      1. 进行 30 秒椅子坐立测试。按照步骤 2.3.4.2-2.3.4.6 操作。
      2. 将一把椅子靠在测试室的墙壁上。让参与者坐在椅子上，背部靠在椅背上。
      3. 指导参与者上升到完全站立的姿势，然后在 30 秒内尽可能多地坐下，背部靠在椅背上。
        注意：如果他们轻拍椅子，但没有将重心完全放回坐姿上，则重复不计算在内。
      4. 告诉参与者何时开始。当他们开始移动时启动计时器。
      5. 让参与者用每侧的哑铃做手臂卷曲，每侧 30 秒。首先从右臂开始，然后向左移动。
      6. 记录每侧卷发的总数。女性使用 5 磅的重量，男性使用 8 磅的重量。确保参与者就座进行手臂卷曲测试。
      7. 让参与者用测力计上的每只手臂进行三次握力试验。按照步骤 2.3.4.8-2.3.4.11 操作。首先从右臂开始，然后向左移动。
      8. 将测力计放在参与者手中。他们应该挤压底部的手柄，而不是触摸顶部的表盘。
      9. 告诉参与者尽可能用力挤压测力计，然后松开。表盘上的指针将停在他们显示的最高握力水平上。
      10. 通过在表盘上写下指针到达的数字来记录他们的握力结果。通过逆时针旋转表盘正面的小旋钮，在重复之间重置表盘，直到指针停留在零点。
      11. 确保参与者就座以进行握力测试。
        注意：在每个系列之间，参与者在将设备转移到另一只手时会获得大约 15-20 秒的休息时间。在每次测试之间，参与者将获得大约 2 分钟的休息时间，同时准备下一次测试的设备和文书工作。
    5. 身体机能测试后，让参与者用笔完成问卷包。之后检查数据包，确保他们已回答所有问题。
    6. 在完成所有审查、测试和问卷调查后，将参与者带到 MRI 扫描仪本身（有关所有 MRI 协议信息，请参阅第 3 节）。与 MRI 技术人员一起审查筛查表，并确保参与者已从他们身上移除所有金属。
      1. 确保研究小组成员身上没有金属。
      2. 帮助 MRI 技术人员让参与者舒适地进入扫描仪。执行 MRI 扫描协议。
      3. 指导参与者有关安全程序（测试呼叫按钮和扬声器）的信息。
      4. 提醒参与者在扫描过程中不要移动。
      5. 提醒参与者扫描的总持续时间，应为 60 分钟。
      6. 扫描完成后，帮助参与者离开扫描仪。
    7. 扫描后，完成参与者的基线访视，并将他们的中期访视安排在 6 周后。参与者总共将进行三次研究访问，每次间隔 6 周。将 MRI 数据推送到研究的安全服务器进行分析。
  4. 在预定的日期，按照基线访视的步骤进行中期访视。请提前致电参与者进行确认。
    1. 管理 DVPRS。让参与者返回他们第一个完成的设备日志，并向他们提供第二个设备日志。
    2. 执行步骤 2.3.4-2.3.6（与基线访视相同）。
    3. 完成参与者的中期访问，并将他们的访问后安排在 6 周后。将 MRI 数据推送到研究的安全服务器进行分析。
  5. 在预定的日期，按照访视中期的步骤进行访视后。请提前致电参与者进行确认。
    1. 管理 DVPRS。让参与者返回他们完成的第二个设备日志。
    2. 执行步骤 2.3.4-2.3.6（与基线和中期访问相同）。最后一次访问不需要额外的访问安排。
    3. 如果需要任何信息来补偿参与者，请准备并索取有关此次访问的信息。
      注意：这项研究需要他们的姓名和地址才能从亚特兰大弗吉尼亚州开具支票以获得赔偿。
    4. 完成参与者的参观后工作。将 MRI 数据推送到研究的安全服务器进行分析。
      注意：在整个研究过程中，请务必在两次访问之间致电并与参与者联系，以确保他们正在使用设备、完成设备日志并了解他们下次访问的时间。

3. 设置 MRI 扫描协议

  1. 对于 MRI 扫描协议，在带有 32 通道相控阵头线圈的 3T MRI 扫描仪上使用梯度回声平面成像 （EPI） 序列获取 BOLD rs-fMRI。使用以下 MR 参数：FOV（视场）= 220 mm2;TR（重复时间）/TE（回波时间）= 1500/25 ms，多波段加速度因子 =3;翻转角度 = 50°;110 x 110 矩阵大小;切片厚度 = 2 mm;GRAPPA 因子 = 2;6/8 的偏傅里叶;34 条相位编码参考线，72 个覆盖整个大脑的交错轴向切片，大约 350 个扫描体积，可产生 8 分钟的静息态 fMRI 数据，用于稳定估计连接网络。
  2. 在用于解剖学T1w磁化制备的快速梯度回波（MPRAGE）的协议中，设置TR = 2530 ms，TE = 3 ms，翻转角= 7°，切片厚度= 0.8 mm，相位分辨率为1 mm。T1w 采集持续约 6 分钟。
  3. 使用扩散光谱成像方案在带有 32 通道相控阵头线圈的 3T MRI 扫描仪上采集扩散加权成像 （DWI） 扫描。共收集 129 个扩散采样方向，最大 b 值为 3000 s/mm2，面内分辨率为 2x2 mm2，切片厚度为 2 mm。
  4. 获取生理数据（利用呼吸监测带和脉搏血氧仪的心肺数据）与 fMRI 数据同时（时间锁定）。
  5. 将 MRI 数据从扫描仪位置安全地传输到安全站点进行预处理和分析。使用 dc2bids v2.1.6 将 DICOMS 转换为 NIFTI 以符合 BIDS 格式。
  6. 清理各个标识符的数据。在适用的情况下，对所有数据使用研究对象编号。通过 MRIQC v21.0.0 进行质量检查，以确保数据中没有发生异常伪影，例如过度运动。

4. 预处理和分析

  1. 一旦收到来自研究的 MRI 数据，就利用两个单独的管道进行分析：一个用于分析参与者之间的功能连接，另一个用于分析白质束图。
  2. 通过 fMRIPrep v20.2.5 预处理受试者的结构 T1w 和 rsfMRI 数据，包括脑提取、组织分割和 T1 加权 （T1w） 图像的归一化，以及参考体积估计、头部运动估计、切片定时校正和功能图像对 T1w 的配准。此过程导致 T1w 和 rsfMRI 数据归一化为 MNI152NLin2009cAsym 空间。
    1. 在功能连接分析 （CONN） 中使用预处理的 MRI 数据。
    2. 请参阅补充 fMRIPrep 样板文件（补充文件 337-56）。有关详细信息，请参阅链接：https://fmriprep.org/en/stable/
  3. 将预处理后的数据集导入到 CONN Toolbox v22a 中进行进一步处理。
    注意：在本研究期间，CONN Toolbox 从 v21a 更新到 v22a。
    1. 在设置阶段，建立 2级 协变量以定义研究组（TRUE 与 SHAM）以供以后分析，并确保 T1w 和 rsfMRI 图像的质量。通过 8 毫米高斯核平滑 fMRI 数据。
    2. 预处理后，对数据进行去噪以去除外来和生理噪声。
      注意：本研究计算了第一级分析，但未评估或使用它，因为研究人员对单受试者结果不感兴趣。
    3. 选择种子/投资回报率和主题协变量并设置对比。运行组级种子到体素分析。
    4. 完成管道的设置、预处理和去噪步骤后，设置聚类和体素阈值以查看连通性模式。
    5. 请参阅 补充 图 1 和补充 CES CONN 说明（补充 File 4）文档。
  4. 使用相关束成像57 确定与实验组相关的白质完整性的纵向变化，以确定与 CES 治疗相关的束和区域。以下是主要的分析步骤：
    1. 将.dcm的原始 DWI 图像 （DICOM） 转换为 .nii.gz （NIfTI） 格式。
    2. 使用 FSL（版本 6.0.6）TOPUP58,59 预处理图像以校正敏感性引起的畸变，并使用 FSL 的 EDDY 工具60 校正涡流畸变。
    3. 使用 FSL 的 EDDY QC 工具，在单个主题和研究级别生成与运动相关的 DWI 图像质量控制 （QC） 指标。
    4. 对这些 QC 指标运行双向重复测量方差分析，以识别可能混淆组牵引成像结果的任何组间差异。如果指标显示显著的组间方差 （p > 0.05），则应将其作为相关束流学分析中的协变量进行考虑。
    5. 将预处理的数据导入 DSI Studio（版本“Chen”，2022 年 11 月 21 日），在那里它们被转换为 .src（源）文件。有关 DSI Studio 的更多信息，请参阅该软件的网站 （https://dsi-studio.labsolver.org）。
    6. 使用Q-Space差分同构重建（QSDR）61 重建导入的扩散数据，以确定MNI模板空间中的白质纤维取向。为每个图像输出一个 .fib（纤维方向）文件。重建的选项选项包括：
      方法（重建方法选择） - QSDR
      param0 （扩散采样长度） - 1.25 （这是默认值）
      模板（将数据重建到哪个模板空间） - ICBM152
      align_acpc（是否旋转图像体积以对齐 AC-PC） - 0 （false）
    7. 从这些 .fib 文件创建一个连接测量数据库，该数据库从重建的扩散数据中提取定量各向异性 （QA） 值。计算数据库中每个主题的 QA 纵向变化。通过.csv文件将实验组、年龄、性别等人口统计数据以及 QC 步骤中确定的任何协变量添加到数据库中。
    8. 接下来，将连接测量数据库加载到组连接测量分析 GUI 中。
    9. 选择要在分析中考虑的协变量。这些选定的协变量之一被指定为 研究变量。
      1. 对于此分析，请选择 “组 ”作为研究变量。将识别与 组 相关的 QA 纵向变化的区域，同时将回归选定的其他协变量的影响。
      2. 组连接测量分析的选项选项包括：
        - FDR 控制（错误发现率截止值，仅输出低于 FDR 的显着相关性的区域） - 0.05
        - 长度阈值（用作原假设的最小束长度的体素值） - 20 个体素（或 2 mm 体素大小为 40 mm）
        - T 阈值（相关性效应的 t-stat 测量阈值）- 2.5
        - 研究区域（此窗格允许在分析中包含/排除区域） - 选择 “全脑 ” - 选中“ 排除小脑 ”
        注意：在这项研究中，小脑被排除在外，因为一些弥散扫描在采集过程中切断了小脑的一部分。
    10. 按 “运行连接测量” 按钮执行分析，该分析输出多个文件：
      - 一个 .fib 文件，用于存储 t-stats，可在 DSI studio 中打开，以可视化 QA 增加（存储为“inc_t”）或 QA 减少（存储为“dec_t”）的 Tract 的 t-stats，这与 组相关。
      - .fdr_dist.values.txt，其中列出了与道长相关的 FDR 值
      - 一种.inc.tt.gz，它是一种束状成像文件，用于存储与研究变量相关的纵向 QA 增加的束。（在我们的例子中为组）。.dec.tt.gz文件存储与研究变量相关的纵向 QA 减少的段落。
      - 一个.report.html文件，方便地报告连接测量结果以及嵌入的束状图、图片以及有关相关束状造影分析步骤的样板信息，以便发布。
      注意：要查看用于本研究的 R 代码示例，请参阅补充 CES R 代码图（补充文件 5）和补充 R 代码 CES eddy-qc Anova 文件（补充文件 6）。

结果

在招聘结果方面，参与者主要是根据亚特兰大退伍军人事务部医疗保健系统的概述规定通过邮寄招聘信函和后续电话招募的。研究小组共招募了 50 名参与者，证明了所用方法在实现招募目标方面的有效性（见 图 2）。使用新的临床纤维肌痛诊断标准使研究小组能够正确筛选出不符合纤维肌痛标准的个体32。向可能的参与者询问纤维?...

讨论

目前研究的方法不仅提供了对纤维肌痛的高效治疗方式的可能性，而且还提供了从疼痛症状特征的第一实例开始改善纤维肌痛诊断过程的机会。使用有源 CES 和假 CES，发现每个单独设备的类型取决于序列号和单独的密钥，允许受试者和研究人员在参与结束之前保持盲法，从而在评估管理期间保护内部有效性，并更清晰地展示设备和刺激的功效的临床图片81.增加探索功能连接神经?...

披露声明

作者声明，他们没有已知的相互竞争的经济利益或个人关系，这些利益或个人关系可能会影响本文所报告的工作。本文表达的观点是作者的观点，并不一定反映退伍军人事务部或美国政府的立场或政策。

致谢

作者要感谢视觉和神经认知康复中心的研究人员的支持，包括Bruce Crosson博士和Lisa Krishnamurthy博士，他们对这项工作的投入。作者还感谢格蕾丝·英厄姆（Grace Ingham）在拍摄过程中提供的宝贵帮助。这项工作部分得到了美国退伍军人事务部康复研究与发展服务职业发展奖 IK2 RX003227（安娜伍德伯里）和中心拨款 5I50RX002358 的支持。资助者在研究设计、数据收集、管理、分析、解释或报告方面没有任何作用。

材料

NameCompanyCatalog NumberComments
3T Siemens MAGNETOM Prisma ScannerSiemens HealthineersN/AFrom Emory's website: "The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec
64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections
a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region
a 32-channel head-only coil
a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head
spine array coil
flexible chest coil
large and small flexible coil for extremity imaging.
Alpha-Stim AID KitElectromedical Products International Inc.SKU: 500KITA total of 50 devices ordered for research purposes.
From the site: "A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States."
CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550) Whitfield-Gabrieli and Nieto-CastanonVersion v21a16 (RRID:SCR_009550)CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs. 
DSI Studio (RRID:SCR_009557) Fang-Cheng (Frank) YehRRID:SCR_009557DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.
fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216) NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.
MRIQC NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)
Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand DynamometerAlpha Med Inc.SKU SAMP5030J1From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction.
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