뇌 영상 바이오마커를 사용하여 섬유근육통 통증 및 신체 기능에 대한 두개골 전기 자극에 대한 무작위, 가짜 대조 시험

요약

현재 연구는 섬유근육통의 통증 및 기능 개선을 위한 두개골 전기 자극(CES)의 효능을 결정하고 만성 통증 및 진통 반응의 신경 상관 관계 및 메커니즘을 평가하기 위한 임상 도구로서 휴식 기능 연결성 자기 공명 영상(rs-fcMRI)을 추가로 개발하기 위한 무작위 위약 대조 시험입니다.

초록

섬유근육통은 신체 기능 저하, 피로, 인지 장애 및 기타 신체 장애를 포함한 광범위한 증상으로 나타나는 만성 통증 증후군입니다. 사용 가능한 치료법은 증상을 치료하는 데 불충분한 경우가 많으며, 부적절한 통증 조절로 인해 일반적으로 관리 시도를 위한 오피오이드 사용이 발생합니다. 두개골 전기 자극(CES)은 경피 전극을 통해 뇌 기능을 수정하기 위해 펄스 전류 자극을 사용하는 통증 상태에 대한 유망한 비약물적 치료 옵션입니다. 이러한 신경 메커니즘과 섬유근육통 증상 완화에 대한 CES의 적용은 더 많은 연구가 필요합니다.

섬유근육통 진단을 받은 VAHCS(Atlanta Veterans Affairs Healthcare System)에서 총 50명의 참가자를 등록한 후 위약과 표준 요법 또는 활성 CES와 표준 요법 그룹으로 블록 무작위 배정했습니다. 기준선 평가는 치료 시작 전에 획득되었습니다. 두 중재 모두 12주에 걸쳐 이루어졌으며 참가자는 치료 시작 후 6주와 12주에 평가되었습니다. 1차 결과는 CES 적용으로 통증 및 기능 개선이 발생하는지 여부를 조사했다. 또한, 신경 연결성 바이오마커의 임상적 적용 및 치료 효과와 관련된 기본 신경 연관성을 평가하기 위해 6주 및 12주 시점에서 기준선 및 후속 휴지 상태 기능적 연결성 자기 공명 영상(rs-fcMRI)을 획득했습니다.

이것은 섬유근육통의 통증 및 기능 개선에 대한 CES의 효능을 결정하고 만성 통증 및 진통 반응의 신경 상관 관계 및 메커니즘을 평가하기 위한 임상 도구로서 rs-fcMRI를 추가로 개발하기 위한 무작위, 위약 대조 시험입니다.

서문

기존의 많은 만성 통증 상태 중에서 진단, 임상적 평가 및 치료가 가장 어려운 것으로 악명 높은 질병 중 하나는 섬유근육통입니다. 섬유근육통은 만성적이고 광범위한 통증, 신체 기능 저하, 피로, 정신 정서적 및 수면 장애, 다양한 신체 장애를 수반하는 쇠약해지는 만성 통증 증후군으로, 미주 지역 일반 인구의 약 2-3%(미국에서는 약 800만 명)에 영향을 미칩니다. ¹. 질병의 진단은 환자 자신의 증상 양상과 통증 경험에 대한 환자의 이해에 크게 의존하며, 질병에 대한 임상의와 환자 모두의 적절한 이해가 없으면 치료 방법은 상당한 효과를 잃게 됩니다². 섬유근육통의 기원과 영향에 대한 더 나은 정의와 섬유근육통 진단 및 치료를 안내하는 신뢰할 수 있는 임상 바이오마커는 모든 환자에게 최상의 서비스를 제공하는 데 필요합니다.

확진 판정을 받았음에도 불구하고 치료 과정의 어려움은 점점 더 커지기만 합니다. 전체적으로 만성 통증은 심장병, 당뇨병, 암을 합친 것보다 더 많은 사람에게 영향을 미칩니다. 평가의 주관적인 특성으로 인해 오피오이드 전염병의 주요 동인으로 간주되며, 특히 불완전하게 치료된 신체적 통증을 약물 사용 장애 및 약물 추구 행동과 구별하는 데 어려움을 겪는다는 점을 감안할 때 더욱 그러하다³. 2020년 미국에서 약물 과다 복용으로 인한 사망자는 91,799명(2019년 대비 30% 증가)이며, 오피오이드가 이러한 사망의 주요 원인(2020년 전체 약물 과다 복용 사망자의 74.8%)인 것으로 ^{밝혀졌습니다4.} 따라서 만성 통증 및 섬유근육통 치료에는 오피오이드 전염병을 늦추기 위해 비약물적 대안이 필요하며, 이는 자살 및 오피오이드 사용 장애의 위험이 높은 퇴역 군인 인구에서 특히 중요하다⁵. 따라서 비약물적 및 보완적 요법이 1차 치료로 사용되는 경우가 많다⁶.

새롭고 효과적인 섬유근육통 중재술에 대한 연구는 많은 연구자와 임상의들을 두개골 자극을 포함한 비침습적 뇌 자극 방법으로 이끌었습니다. 섬유근육통의 발병을 초래하는 병태생리학적 기전은 명확하게 밝혀지지 않았지만, 기존의 증거는 섬유근육통이 자율신경계 기능 장애와 중추(즉, 뇌 및 척수) 통증 처리 기전의 장애라는 생각을 뒷받침한다 ^7,8. 뇌의 특정 영역을 자극하면 해당 처리 영역의 기능이 향상될 수 있습니다. 반복적 경두개 자기 자극(rTMS) 및 경두개 직류 자극(tDCS)은 통증 감소와 상관관계가 있지만, 활성화 부위 두피 자극, 두통, 치료 시설 외부로의 접근 불가능성과도 관련이 있다⁹. 비침습적 미주신경자극술(noninvasive vagus nerve stimulation, nVNS)은 목이나 귀 부위의 피부에 자극을 가하여 신경조절을 제공할 수 있으며, 만성 통증 치료에 도움이 될 수 있는 잠재력이 있으며, 침습적 미주신경자극술(VNS)은 만성 통증 증상을 개선하는 것으로 나타났다¹⁰. 그러나 침습적 또는 비침습적 VNS는 문헌에서 충분히 연구되지 않았으며 섬유근육통 치료에 사용하기 위해 완전히 검증되지 않았습니다 11,12,13,14.

두개골 전기 자극(CES)은 귓불에 배치된 경피적 전극을 통해 가해지는 펄스, 교류 미세전류(0.5mA 미만)로 구성된 비약물적, 비침습적 뇌 자극 치료입니다(¹⁵). 접근성이 매우 뛰어나며 환자가 자신의 생활 공간에서 사용하는 휴대용 장치를 통해 전달할 수 있습니다. 다른 두개골 자극 방법과 비교했을 때, 비침습적 특성과 환자가 가정에서 자가 시술을 할 수 있는 편리함은 광범위한 섬유근육통 치료 사용 및 통증의 자가 관리를 위한 유익한 옵션으로서 CES의 잠재력을 증가시킵니다. 미국 식품의약국(FDA)에서 불면증, 우울증, 불안 및 통증 치료제로 승인되었습니다¹⁵.

현재 연구는 활성 CES(실제 연구 장치에 의해 관리)와 가짜 CES(가짜 연구 장치에 의해 관리)를 비교하여 섬유근육통 치료 양식으로서 CES의 효능을 평가합니다. 섬유근육통과 같은 통증 상태의 치료에서 CES의 사용을 뒷받침하는 몇 가지 예비 증거가 있다^16,17. 2001년에 발표된 60명의 참가자를 대상으로 3주 동안 매일 60분 동안 활성 또는 가짜 CES에 무작위 배정한 결과, 텐더 포인트 점수가 28% 개선되었고, 전반적인 통증 점수가 27% 개선되었으며, 플라시보 효과는 나타나지 않았다¹⁸. CES는 퇴역 군인 집단에 대한 평가가 이루어지지 않았으며, 섬유근육통이 있는 남성에 대해서도 적절한 평가가 이루어지지 않았다. 2018년에 발표된 재향군인회(VA)의 자금 지원을 받는 CES에 대한 체계적 문헌고찰에서는 대부분의 임상시험이 표본 크기가 작고, 기간이 짧으며, 부적절한 눈가림으로 인한 비뚤림 위험이 높다는 점을 감안할 때 CES가 섬유근육통에 임상적으로 중요한 영향을 미치기에는 근거가 불충분하다는 결론을 내렸다. 그러나 본 연구는 CES가 심각한 부작용을 일으키지 않으며, 불안 및 우울증 환자에게 미미한 이점을 시사하는 근거가 낮다고 제안한다¹⁹. 따라서 특히 섬유근육통에서 FDA 승인을 받은 이 저위험 장치의 사용에 대한 추가 연구가 필요합니다.

효능을 완전히 평가하기 위해 연구진은 신경 바이오마커 및 통증 경험과 함께 신체 건강을 평가했습니다. 만성 통증 상태를 치료하는 목적은 신체 기능을 향상시키는 것입니다. 섬유근육통은 신체 기능과 환자의 신체 능력에 대한 인식에 부정적인 영향을 미치는 것으로 일관되게 상관관계가 있다²⁰. 이전 연구에서는 체력과 이동성을 결정하기 위해 6분 걷기 테스트(6MWT)^20,21, 5회 싯 투 스탠드(5TSTS)²⁰ 및 일상 활동의 맥락에서 운반 능력과 근력에 대한 다양한 측정과 같은 간단한 체력 평가를 활용했습니다²². MRI 스캔 직전에 필요한 격렬한 활동량을 완화하는 동시에 표준 측정치를 설명하기 위해 연구팀은 체력과 이동성의 척도로 30초 의자 앉기 테스트를 사용했으며, 근력 측정으로 이두박근 컬과 손 악력 테스트를 모두 사용했다²³. 이러한 각 평가에 필요한 움직임은 일상 활동에서 매우 일반적이므로 치료 유무에 관계없이 사람들이 일상 생활에서 신체적으로 어떻게 기능하고 있는지에 대한 명확한 척도입니다.

주관적인 통증 평가와 신체 기능 효능 측정에도 불구하고 CES의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. 이전의 신경영상 연구는 CES가 뇌의 네트워크 연결성에 미치는 직접적인 영향을 탐구함으로써 더 나은 이해를 추구했습니다. Feusner et ^al.24는 CES가 양측 전두엽, 두정골 및 후방 정중선 영역의 0.5Hz 및 100μA 자극에 대한 대뇌 피질 비활성화와 관련이 있음을 발견하고 자극 빈도가 대뇌 피질 비활성화와 관련하여 전류 강도보다 더 많은 영향을 미칠 수 있다고 가정했습니다. 그들의 그룹은 DMN(Default Mode Network)의 모든 노드가 아닌 일부 노드에서 상당한 영향을 발견했습니다. 저자들은 이 데이터를 기반으로 CES가 휴지 상태의 기능적 연결성에 영향을 미칠 수 있다고 제안합니다. 섬유근육통 및 기타 만성 통증 상태는 통증 및 지각과 관련된 영역의 내재적 뇌 연결성에 영향을 미치는 것으로 나타났으므로^25,26 이에 대응하여 기능적 연결성을 변경하는 치료는 유익하고 효과적인 것으로 입증될 수 있습니다. 임상적 개선과 관련하여 일상적인 치료의 장기적 효과에 대한 추가 탐구와 뇌의 사망 활성화가 이전에 관찰된 뇌파 빈도 감소와 어떻게 관련되어 있는지에 대한 추가 연구가 작용의 치료 기전을 더 깊이 이해하기 위해 필요하다²⁷.

휴식 상태 기능적 연결성 자기공명영상(rs-fcMRI)은 이러한 기능적 연결성 변화를 관찰할 수 있는 신경영상 방법입니다. 종적 휴지 상태 fMRI를 통해 임상의와 연구자는 휴지 상태 연결성의 기준선을 설정하고 CES 치료 방법에 대한 반응으로 시간 경과에 따른 변화를 추적할 수 있습니다. 또한 기능적 연결성의 변화가 통증 경험의 차이와 어떻게 상관 관계가 있는지 확인하는 데 도움이 됩니다. 섬유근육통에 대한 신경영상의 초기 연구는 양전자 방출 단층촬영(PET)과 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)을 사용하여 뇌를 검사했지만, 이와 관련하여 두 기술 모두에 문제가 있습니다: SPECT는 PET보다 해상도가 낮고 PET 스캔은 침습적이어서 만성 통증을 겪는 환자에게 바람직하지 않습니다. 기능적 자기공명영상(functional magnetic resonance imaging, fMRI) 스캔은 SPECT보다 해상도가 높지만, 환자의 특정 행동이나 자극에 대한 인식에 대한 반응으로 뇌 활동을 검사한다²⁸. rs-fcMRI 스캔은 뇌 영역 간의 기능적 연결성을 설명할 수 있으며, 섬유근육통이 어디에 어떻게 존재하는지, 그리고 최선의 치료 방법을 결정할 수 있을 수 있다²⁸.

섬유근육통과 같은 통증 상태에 대한 비약물적 치료의 효능을 평가하는 것은 오피오이드 전염병의 현재 상황과 자살의 위험 요인으로서의 만성 통증을 조사하는 데 가장 중요하며, 이는 퇴역 군인 인구에서 실질적으로 증가한다^29,30. 또한 통증에 대한 적절한 임상 바이오마커가 없다는 것은 알려진 지식 격차입니다. 치료 반응을 평가하기 위해 여러 시점에서 행동 측정과 신경 영상의 조합을 사용하는 것은 귀 CES를 치료법으로 활용하는 것과 마찬가지로 섬유근육통 평가에 대한 새로운 접근 방식입니다.

이 프로토콜은 CES가 통증 및 신체 기능 결과에 미치는 영향을 조사하고 CES 요법의 임상 결과와 관련된 예측 및 반응 바이오마커를 위한 도구로서 신경 영상을 평가함으로써 섬유근육통 연구의 격차를 해소하는 것을 목표로 합니다³¹.

프로토콜

이 연구는 에모리 대학(IRB 112768)과 애틀랜타 VA 기관 검토 위원회(1585632-2; 내부 참조 번호: 003) 및 애틀랜타 VA R&D 위원회(이사회 참조 번호: 3881). 모든 피험자는 이 연구에 참여하기 전에 포함에 대한 정보에 입각한 동의를 했습니다. 연구 프로토콜 타임라인의 시각적 표현은 그림 1을 참조하십시오.

그림 1: 연구 타임라인. 시험 기간 동안 연구 절차를 실행하기 위한 타임라인을 시각적으로 표현한 것입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

1. 사용 가능한 방법을 통해 참가자를 모집합니다.

1. 연구 모집 자료(전단지, 게시물, 이메일, 전화 등) 및 승인된 모집 방법을 배포하기 위해 필요한 해당 기관 지침을 따르십시오.
   참고: 현재 연구는 특정 코호트에 대한 모집 편지 우편과 잠재적 참가자에 대한 후속 전화를 통해 모집했습니다. 연구를 위한 CES 장치 주문에 대한 자세한 내용은 추가 CES 장치 주문 지침(보충 파일 1)에 포함되어 있습니다.
2. 누군가 연구 참여에 관심을 표명하면 전화로 심사하여 모든 포함 및 제외 기준을 충족하는지 확인합니다.
   1. 자격 기준에 맞는 참가자 포함: 20-60세(노화로 인한 뇌 구조 변화를 최소화하기 위해 예비 연구 중 설정된 제한)³¹; American College of Rheumatology의 섬유근육통 진단, 2016, 기준,³²; 오른손잡이 (뇌 구조와 기능에 일관성을 제공하기 위해); 등록 전 4개월 동안 DVPRS(Defense and Veterans Pain Rating Scale)³³ 에서 통증 점수가 4 이상인 경우; 등록 전 최소 4주 동안 일관되고 안정적인 FM 관련 약물³⁴; MRI를 안전하게 견딜 수 있는 능력.
      1. 섬유근육통 스크리닝 부분의 경우 잠재적 참가자와 함께 새로운 임상 섬유근육통 진단 기준³² 를 작성하여 광범위한 통증 지수(WPI) 점수 및 중증도 점수(SS)를 얻습니다. 페이지 하단에 나열된 지침에 따라 점수를 매기십시오.
      2. 통증 점수 선별 부분의 경우 잠재적 참가자에게 지난 3개월 동안 평균적이고 일관된 통증을 0에서 10까지의 척도로 구두로 평가하도록 요청합니다.
      3. MRI 검사 부분의 경우 기관 또는 스캐너 시설 자체에서 제공한 잠재적 참가자와 함께 MRI 안전 검사 양식을 작성하십시오.
   2. 참가자에게 가능한 모든 제외 기준에 대해 질문합니다. 제외 기준에는 뇌를 변화시키는 발작 또는 신경학적 상태의 병력이 포함됩니다. 임신; 폐소공포증, MRI와 호환되지 않는 임플란트 또는 MRI와 호환되지 않는 기타 상태; 조절되지 않는 정신 질환 또는 통증을 유발하는 자가면역 질환의 병력이 있고 증상을 더 잘 설명할 수 있는 경우³¹.
      1. 제외 기준 중 하나라도 적용되면 심사에 실패합니다. 그들을 연구에 포함시키지 마십시오.
3. 누군가 선별 검사를 통과하면 동의 약속 및 기준선 MRI 스캔을 예약합니다. 동의 및 스캔 시간에 대해 2시간을 예약합니다.

2. 기준선, 중간 및 참가자 후 연구 약속 관리( 표 1 참조)

참고: 모든 예약은 MRI 스캐너 위치에서 이루어집니다.

	시간	연구활동
1단계	1주 차	모집, 심사, 등록
2단계	2–3주차	기준선 평가, rs-fcMRI
3단계	2-14주차	개입
4단계	6–10주차	급성 추적 관찰, rs-fcMRI(치료 6주)
5단계	12–16주차	장기 추적 관찰, rs-fcMRI(치료 12주)

표 1: 연구 설계. 연구의 12주 동안의 개별 참여 단계에 대한 타임라인.

1. 각 기준선 방문 전에 각 참가자에게 가져갈 CES 장치를 준비합니다.
   1. 케이스를 열어 장치가 내부에 있는지 확인합니다(버블 랩에 있어야 함). 장치 뒷면을 제거하고 두 개의 AAA 배터리를 삽입합니다.
   2. 장치를 다시 교체합니다. 참가자에게 장치를 가져오기 전에 장치를 켜서 작동하는지 확인합니다. 화면이 켜질 때까지 상단 버튼을 약 2초 동안 누르고 있으면 화면이 켜지고 화면에 아무 것도 표시되지 않을 때까지 약 2초 동안 누르고 있으면 화면이 꺼집니다.
   3. 각 케이스에 장치, 여분의 배터리, 끈, 작은 용액 애플리케이터 및 귀마개가 포함되어 있는지 확인하십시오. 참가자에게 제공할 가방에 장치 케이스, 전도성 용액 병, 소형 용액 어플리케이터를 채울 추가 캡 및 추가 귀 클립 전극 패드가 포함되어 있는지 확인하십시오.
2. 동의서와 기준선 MRI 스캔 일정이 잡히면 동의서 사본 2부, CES 기기 및 그 자료, 자격 테스트 서류 및 참가자가 작성할 수 있는 설문지 패킷을 가지고 약속을 위해 MRI 스캐너 위치에서 참가자를 만나십시오. 또한 MRI 데이터를 전송할 데이터 전송 장치를 분석 장소로 가져오십시오.
   참고: 이 연구는 암호화된 USB 드라이브를 사용했습니다.
   1. 자격 서류에는 새로운 임상 섬유근육통 진단 기준³² 및 DVPRS³³이 포함됩니다.
      참고: 각 방문에 대해 DVPRS가 포함되어야 합니다.
   2. 신체 기능 테스트의 경우 각 테스트 20,21,35의 결과를 기록하는 양식을 포함합니다.
   3. 참가자가 작성할 설문지에는 적절한 PROMIS 측정(PROMIS Scale v1.2 - Global Health, Neuro-QOL Item Bank v2.0 - 인지 기능 - Short Form, PROMIS Item Bank v1.0 - Substance Use/Alcohol: Alcohol Use, PROMIS Item Bank v1.0 - Emotional Distress - Anxiety- Short Form 7a, PROMIS Item Bank v1.0 - Emotional Distress-Depression - Short Form 4a, PROMIS Item Bank v1.0 - Fatigue - Short Form 6a, PROMIS 항목 은행 v1.0 - 통증 간섭 - 약식 4a, PROMIS 항목 은행 v1.2 - 신체 기능 - 약식 8b, PROMIS 항목 은행 v2.0 - 사회적 고립 - 약식 4a)³⁶.
3. MRI 위치에서 기준선 방문을 관리합니다. 참가자에게 미리 전화하여 확인합니다.
   1. 참가자와 함께 전체 동의서를 읽고 정보를 이해했는지 확인하십시오. 참여하고 싶은지 물어보고, 동의한다면 이름을 인쇄하고 서명하고 양식을 기입하게 한다.
   2. 동의한 후 참가자가 연구에 참여하기로 선택하면 참가자와 함께 포함 테스트 서류를 작성합니다. 계속할 수 있는 자격이 있는 경우 아래 단계를 완료하십시오. 자격이 없는 경우 이 시점에서 연구 참여를 종료하십시오.
      1. 자격 시험 서류에 새로운 임상 섬유근육통 진단 기준과 DVPRS가 포함되어 있는지 확인하십시오.
   3. 포함 테스트 후 참가자가 자격이 있는 경우 참가자에게 CES 장치 사용 방법을 설명합니다.
      1. 케이스에서 장치를 제거하고 참가자에게 상단에 있는 버튼을 사용하여 장치를 켜고 끄는 방법을 보여줍니다. 참가자에게 60분이 경과하면 장치가 자동으로 비활성화됨을 상기시킵니다.
      2. 참가자에게 귀고리 코드를 측면에 부착하는 방법을 보여줍니다. 클립에서 코드의 반대쪽 끝은 "1"이라고 표시된 장치 왼쪽의 작은 구멍에 꽂습니다.
      3. 귀 클립에서 오래된 전극 패드를 제거하고 새 패드를 부착하는 방법을 시연합니다. 오래된 패드를 제거하려면 클립에 연결되는 접착제를 위로 당깁니다. 새 패드를 부착하려면 예비 전극 패드의 구멍을 클립 중앙의 돌출된 부분에 맞추고 단단히 누릅니다.
         알림: 전극 패드를 상단의 부드러운 부분으로 당기지 마십시오. 찢어지기 쉽고 접착제가 클립에 달라붙게 됩니다.
      4. 귀 클립을 귓불에 끼우는 방법을 시연하고 한 번 시도하게 하세요. 클립의 녹색 끝을 눌러 열고 귓불을 그 사이에 놓고 클립을 부드럽게 닫아 부착합니다.
      5. 작은 용액 어플리케이터에서 플라스틱 뚜껑을 제거하고 큰 병의 용액으로 채우는 방법을 보여줍니다(2.3.3.6-2.3.3.8 단계 참조). 장치가 제대로 작동하려면 솔루션이 필요하다는 것을 상기시킵니다.
      6. 소형 용액 어플리케이터의 상단을 제거하려면 캡을 제거하고 팁 측면을 단단히 누릅니다. 플라스틱 팁이 병의 나머지 부분에서 떨어져 나옵니다.
      7. 작은 애플리케이터를 채우기 위한 대체 캡을 더 큰 용액 병의 상단에 부착합니다. 작은 노즐을 밀어 올려 작은 어플리케이터에 밀어 넣고 큰 병을 짜서 채웁니다.
      8. 참가자들에게 각 귀걸이 전극 패드에 용액을 약 1-2방울만 추가해야 한다고 말합니다. 과도한 용액은 사용하기 전에 두드려 닦아내어야 합니다.
      9. 참가자에게 잠자리에 들기 약 60시간 전인 저녁 1분 동안 매일 장치를 사용하도록 지시합니다. 참가자에게 휴식 중(즉, 움직이지 않는 동안 가만히 앉아 있거나 누워있는 동안)에 장치를 사용하도록 지시합니다.
         참고: 시간과 위치 모두에 대해 참가자는 가정에서 사용할 수 있는 이 요법의 실제적인 특성을 높이기 위해 가정 사용 환경에서 정상적인 변화를 허용했습니다. 환경에서 허용되는 소리 또는 필요한 장치 저장소에 대한 매개 변수가 설정되지 않았습니다.
      10. 참가자에게 빈 장치 로그를 제공하고 각 장치 사용 날짜, 장치 사용 전후의 통증 점수, 장치 사용 시간을 입력해야 한다고 설명합니다.
      11. 참가자가 약속 사이의 6주 동안 일정 기간 동안 장치를 사용할 수 없지만 후속 약속을 할 수 있는 경우 연구에 남아 있도록 합니다. 장치를 사용할 수 없거나 연구 방문에 참석할 수 없는 경우 참여를 종료합니다. 이 연구에서 사용한 장치 로그는 추가 CES 장치 로그(보충 파일 2)를 참조하십시오.
          참고: 다음 단계는 세 번의 방문 모두에서 반복됩니다.
   4. 장치 설명 후, 참가자가 세 가지 간단한 신체 기능 테스트를 완료하도록 합니다²³. 각 테스트에 대해 점수에 대한 최대 숫자가 기록됩니다(처음 두 번의 경우 총 반복 횟수, 세 번째 테스트의 경우 시도당 강도).
      참고: 이 연구에 사용된 스톱워치는 Apple iPhone 12였습니다.
      1. 30초 의자 앉기 테스트를 관리합니다. 2.3.4.2-2.3.4.6단계를 따릅니다.
      2. 등받이가 시험장 벽에 기대어 의자를 놓습니다. 참가자가 의자 등받이에 등을 대고 의자에 앉도록 합니다.
      3. 참가자에게 완전히 서 있는 자세로 올라간 다음 30초 동안 가능한 한 많이 의자에 등을 대고 완전히 앉도록 지시합니다.
         알림: 의자를 두드렸지만 앉은 자세에서 체중을 완전히 다시 싣지 않으면 반복이 계산되지 않습니다.
      4. 참가자들에게 언제 시작해야 하는지 알려주세요. 그들이 움직이기 시작하면 타이머를 시작하십시오.
      5. 참가자들이 한쪽 면당 30초 동안 덤벨로 팔 컬을 하도록 합니다. 먼저 오른팔로 시작한 다음 왼쪽으로 이동합니다.
      6. 한 면당 총 컬 수를 기록합니다. 여성의 경우 5lb, 남성의 경우 8lb 무게를 사용하십시오. 참가자가 팔 컬 테스트를 위해 앉아 있는지 확인하십시오.
      7. 참가자에게 동력계에서 각 팔로 세 번의 악력 테스트를 수행하도록 합니다. 2.3.4.8-2.3.4.11 단계를 따르십시오. 먼저 오른팔로 시작한 다음 왼쪽으로 이동합니다.
      8. 참가자의 손에 동력계를 놓습니다. 하단의 그립을 꽉 쥐어야 하고 상단의 다이얼을 건드리지 않아야 합니다.
      9. 참가자들에게 동력계를 최대한 세게 쥐었다가 놓으라고 말합니다. 다이얼의 바늘은 표시된 가장 높은 수준의 그립 강도에서 멈춥니다.
      10. 바늘이 다이얼에 닿는 숫자를 기록하여 그립 강도 결과를 기록하십시오. 바늘이 0이 될 때까지 다이얼 앞면의 앞면에 있는 작은 손잡이를 시계 반대 방향으로 돌려 반복 사이에 다이얼을 재설정합니다.
      11. 참가자가 악력 테스트를 위해 앉아 있는지 확인하십시오.
          알림: 각 시리즈 사이에 참가자는 장비를 다른 손으로 옮기면서 약 15-20초의 휴식을 취합니다. 각 테스트 사이에 참가자는 다음 테스트를 위한 장비와 서류가 준비되는 동안 약 2분의 휴식을 취합니다.
   5. 신체 기능 테스트가 끝나면 참가자에게 펜으로 설문지 패킷을 작성하도록 합니다. 나중에 패킷을 확인하여 모든 질문에 답했는지 확인하십시오.
   6. 모든 검토, 테스트 및 설문지가 완료된 후 참가자를 MRI 스캐너 자체로 안내합니다(모든 MRI 프로토콜 정보는 섹션 3 참조). MRI 기술자와 함께 선별 양식을 검토하고 참가자가 몸에서 모든 금속을 제거했는지 확인하십시오.
      1. 연구 팀 구성원의 몸에 금속이 없는지 확인하십시오.
      2. MRI 기술자가 참가자를 스캐너에 편안하게 넣을 수 있도록 도와줍니다. MRI 스캔 프로토콜을 관리합니다.
      3. 참가자에게 안전 절차(테스트 호출 버튼 및 스피커)에 대해 교육합니다.
      4. 참가자에게 스캔하는 동안 전혀 움직이지 않도록 상기시킵니다.
      5. 참가자에게 총 스캔 시간(60분)을 상기시킵니다.
      6. 스캔이 완료되면 참가자가 스캐너에서 나올 수 있도록 도와줍니다.
   7. 스캔 후 참가자의 기준선 방문을 완료하고 6주 후로 중간 방문 일정을 잡습니다. 참가자는 각각 6주 간격으로 총 3회의 연구 방문을 받게 됩니다. 분석을 위해 MRI 데이터를 연구의 보안 서버로 푸시합니다.
4. 예정된 날에 기준선 방문의 단계에 따라 중간 방문을 관리합니다. 미리 참가자에게 전화하여 확인합니다.
   1. DVPRS를 관리합니다. 참가자가 첫 번째로 완료된 장치 로그를 반환하고 두 번째 장치 로그를 제공하도록 합니다.
   2. 2.3.4-2.3.6 단계를 수행합니다 (기준 방문과 동일).
   3. 참가자의 중간 방문을 완료하고 6주 후로 방문 후 일정을 잡습니다. 분석을 위해 MRI 데이터를 연구의 보안 서버로 푸시합니다.
5. 예정된 날에 중간 방문 단계에 따라 방문 후 관리를 실시합니다. 참가자에게 미리 전화하여 확인합니다.
   1. DVPRS를 관리합니다. 참가자가 두 번째로 완료된 장치 로그를 반환하도록 합니다.
   2. 2.3.4-2.3.6 단계를 수행합니다(기준선 및 중간 방문과 동일). 마지막 방문에 대한 추가 방문 일정은 필요하지 않습니다.
   3. 참가자에게 보상하기 위해 정보가 필요한 경우 이 방문에서 해당 정보를 준비하고 요청하십시오.
      참고: 이 연구는 보상을 위해 애틀랜타 재향군인회에서 수표를 발행하기 위해 그들의 이름과 주소를 요구했습니다.
   4. 참가자의 방문 후 작업을 마칩니다. 분석을 위해 MRI 데이터를 연구의 보안 서버로 푸시합니다.
      참고: 연구 전반에 걸쳐 방문 사이에 참가자에게 전화를 걸어 참가자가 장치를 사용하고 있는지, 장치 로그를 작성하고 있는지, 다음 방문 시간을 알고 있는지 확인하십시오.

3. MRI 스캔 프로토콜 설정

1. MRI 스캔 프로토콜의 경우 EPI(gradient echoplanar imaging) 시퀀스를 사용하여 32채널 위상 배열 헤드 코일이 있는 3T MRI 스캐너에서 BOLD rs-fMRI를 획득합니다. 다음 MR 매개변수를 사용하십시오: FOV(시야각)= 220mm²; TR (반복 시간) / TE (에코 시간) = 1500 / 25 ms, 다중 대역 가속 계수 = 3; 플립 각도 = 50°; 110 x 110 매트릭스 크기; 슬라이스 두께 = 2mm; 그라파 계수 = 2; 6/8의 부분 푸리에; 34개의 위상 인코딩 기준선, 뇌 전체를 덮는 72개의 인터리브 축 절편, 약 350개의 스캔 볼륨으로 연결 네트워크의 안정적인 추정을 위해 8분 동안의 휴지 상태 fMRI 데이터를 생성합니다.
2. 해부학적 T1w 자화를 위한 프로토콜에서 MPRAGE(Rapid Gradient Echo)를 준비하고 TR = 2530ms, TE = 3ms, 플립 각도 = 7°, 슬라이스 두께 = 0.8mm, 1mm 위상 분해능을 설정합니다. T1w 획득은 약 6분 동안 지속됩니다.
3. 확산 스펙트럼 이미징 체계를 사용하여 32채널 위상 배열 헤드 코일이 있는 3T MRI 스캐너에서 확산 가중 이미징(DWI) 스캔을 획득합니다. 최대 b-값이 3000s/^mm2, 평면 내 해상도가 2x2mm2, 슬라이스 두께가 2mm인 총 129개의 확산 샘플링 방향을 수집합니다.
4. fMRI 데이터에 대한 생리학적 데이터(호흡 모니터 벨트 및 맥박 산소 측정기를 사용하는 심폐 데이터)를 동시에(시간 고정) 획득합니다.
5. MRI 데이터를 스캐너 위치에서 안전한 사이트로 안전하게 전송하여 전처리 및 분석할 수 있습니다. dc2bids v2.1.6을 사용하여 BIDS 형식을 준수하도록 DICOMS를 NIFTI로 변환합니다.
6. 개별 식별자의 데이터를 스크럽합니다. 해당되는 경우 모든 데이터에 연구 주제 번호를 사용합니다. MRIQC v21.0.0을 통해 데이터에서 과도한 움직임과 같은 비정상적인 아티팩트가 발생하지 않았는지 확인하기 위해 품질 검사를 수행합니다.

4. 전처리 및 분석

1. 연구의 MRI 데이터가 수신되면 두 개의 별도 파이프라인을 사용하여 분석합니다: 하나는 참가자 간의 기능적 연결성을 분석하기 위한 것이고 다른 하나는 백질 트랙토그래피를 분석하기 위한 것입니다.
2. fMRIPrep v20.2.5를 통해 뇌 추출, 조직 분할, T1 가중(T1w) 이미지의 정규화, 참조 부피 추정, 머리 동작 추정, 슬라이스 타이밍 보정 및 기능 이미지에 대한 T1w 등록을 포함한 피험자의 구조적 T1w 및 rsfMRI 데이터를 전처리합니다. 이 프로세스로 인해 T1w 및 rsfMRI 데이터가 MNI152NLin2009cAsym 공간으로 정규화됩니다.
   1. 전처리된 MRI 데이터를 CONN(Functional Connectivity Analysis)에서 사용합니다.
   2. 보충 fMRIPrep 상용구 문서(보충 파일 3, ^37-56)를 참조하십시오. 자세한 내용은 다음 링크를 참조하십시오: https://fmriprep.org/en/stable/
3. 추가 처리를 위해 전처리된 데이터셋을 CONN Toolbox v22a로 가져옵니다.
   참고: 이 연구에서 CONN Toolbox가 v21a에서 v22a로 업데이트되었습니다.
   1. 설정 단계에서 2^차 수준 공변량을 설정하여 나중에 분석할 연구 그룹(TRUE 대 SHAM)을 정의하고 T1w 및 rsfMRI 이미지의 품질을 보장합니다. 8mm 가우스 커널을 통한 부드러운 fMRI 데이터.
   2. 전처리 후에는 데이터의 잡음을 제거하여 불필요한 잡음과 생리적 잡음을 제거합니다.
      참고: 이 연구는 1차 분석을 계산했지만 연구자가 단일 피험자 결과에 관심이 없기 때문에 평가하거나 사용하지 않았습니다.
   3. 초기/ROI 및 주제 공변량을 선택하고 대비를 설정합니다. 그룹 수준 시드-복셀 분석을 실행합니다.
   4. 파이프라인에 대한 설정, 전처리 및 노이즈 제거 단계가 완료되면 클러스터 및 복셀 임계값을 설정하여 연결 패턴을 확인합니다.
   5. 보충 그림 1 및 보충 CES CONN 지침(보충 파일 4) 문서를 참조하십시오.
4. 상관 트랙토그래피 사용⁵⁷ CES 처리와 관련된 요로 다발 및 영역을 식별하기 위해 실험 그룹과 상관 관계가 있는 백질 무결성의 종단적 변화를 결정합니다. 다음은 주요 분석 단계입니다.
   1. .dcm(DICOM)의 원시 DWI 이미지를 .nii.gz(NIfTI) 형식으로 변환합니다.
   2. FSL(버전 6.0.6) TOPUP^58,59를 사용하여 민감성 유발 왜곡을 보정하고 FSL의 EDDY 도구⁶⁰을 사용하여 와전류 왜곡을 보정하기 위해 이미지를 사전 처리합니다.
   3. FSL의 EDDY QC 도구를 사용하여 단일 피사체 및 연구 수준에서 모션과 관련된 DWI 이미지 품질 관리(QC) 메트릭을 생성합니다.
   4. 이러한 QC 메트릭에 대해 양방향 반복 측정 ANOVA를 실행하여 그룹 트랙토그래피 결과를 혼동할 수 있는 그룹 간 분산을 식별합니다. 메트릭이 유의한 그룹 간 분산(p > 0.05)을 나타내는 경우 상관 트랙토그래피 분석에서 공변량으로 간주되어야 합니다.
   5. 전처리된 데이터를 DSI Studio(버전 "Chen", 2022년 11월 21일)로 가져와 .src(소스) 파일로 변환합니다. DSI Studio에 대한 자세한 내용은 소프트웨어 웹 사이트(https://dsi-studio.labsolver.org)를 참조하십시오.
   6. Q-Space Diffeomorphic Reconstruction(QSDR)⁶¹ 을 사용하여 가져온 확산 데이터를 재구성하여 MNI 템플릿 공간의 백질 섬유 배향을 확인합니다. 각 이미지에 대해 .fib(파이버 방향) 파일이 출력됩니다. 재구성을 위한 옵션 선택은 다음과 같습니다.
      방법(재구성 방법 선택) - QSDR
      param0 (확산 샘플링 길이) - 1.25 (기본값)
      템플릿(데이터를 재구성할 템플릿 공간) - ICBM152
      align_acpc (AC-PC 정렬을 위해 이미지 볼륨을 회전할지 여부) - 0 (false)
   7. 이러한 .fib 파일에서 커넥테메트리 데이터베이스를 생성하여 재구성된 확산 데이터에서 정량적 이방성(QA) 값을 추출합니다. 데이터베이스의 각 주제에 대한 QA의 종적 변화를 계산합니다. 실험 그룹, 연령, 성별과 같은 인구 통계와 함께 .csv 파일을 통해 QC 단계에서 식별된 모든 공변량을 데이터베이스에 추가합니다.
   8. 다음으로, 커넥토메트리 데이터베이스를 그룹 커넥토메트리 분석 GUI에 로드합니다.
   9. 분석에서 고려할 공변량을 선택합니다. 이렇게 선택된 공변량 중 하나가 연구 변수로 지정됩니다.
      1. 이 분석의 경우 그룹을 연구 변수로 선택합니다. 그룹 과 상관 관계가 있는 QA의 종단 변화가 있는 지역은 식별되고 선택된 다른 공변량의 효과는 회귀 분석됩니다.
      2. 그룹 커넥토메트리 분석을 위한 옵션 선택은 다음과 같습니다.
         - FDR 제어(False Discovery Rate 컷오프, FDR 이하의 유의한 상관관계가 있는 지역만 출력됨) - 0.05
         - 길이 임계값(귀무 가설로 사용되는 최소 트랙 길이의 복셀 단위 값) - 20 복셀(또는 2 mm 복셀 크기의 경우 40 mm)
         - T 임계값(상관 효과에 대한 t-stat 측정 임계값) - 2.5
         - 연구 영역(이 패널에서는 분석에서 영역을 포함/제외할 수 있음) - Whole Brain(전체 뇌 )을 선택하고 - Exclude Cerebellum(소뇌 제외 )을 선택합니다.
         참고: 이 연구에서는 소뇌의 일부가 획득 중에 잘려나간 일부 확산 스캔으로 인해 소뇌가 제외되었습니다.
   10. Run Connectometry 버튼을 눌러 분석을 수행하면 여러 파일이 출력됩니다.
       - t-stats를 저장하고 DSI studio에서 열어 Group과 상관 관계가 있는 QA가 증가("inc_t"로 저장됨) 또는 QA("dec_t"로 저장됨)가 감소하는 트랙의 t-stats를 시각화할 수 있는 .fib 파일입니다.
       - .fdr_dist.values.txt - 트랙 길이에 대한 FDR 값을 나열합니다.
       - 연구 변수와 상관 관계가 있는 종방향 QA가 증가한 트랙토그래피 파일인 .inc.tt.gz입니다. (우리의 경우 그룹). .dec.tt.gz 파일은 연구 변수와 상관 관계가 있는 종방향 QA가 감소한 지역을 저장합니다.
       - 출판을 위해 상관 관계 트랙토그래피 분석 단계에 대한 상용구 정보뿐만 아니라 임베디드 트랙 플롯, 그림과 함께 커넥토메트리 결과를 편리하게 보고하는 .report.html 파일입니다.
       참고: 이 연구에 사용된 R 코드의 예를 보려면 보충 CES R 코드 플롯(보충 파일 5) 및 보충 R 코드 CES eddy-qc Anova 파일(보충 파일 6)을 참조하십시오.

결과

모집 결과 측면에서 참가자는 주로 Atlanta VA Healthcare System의 요약된 규정에 따라 모집 편지 우편 및 후속 전화를 통해 모집되었습니다. 연구팀은 총 50명의 참가자를 모집하여 모집 목표를 달성하는 데 사용된 방법의 효과를 입증했습니다( 그림 2 참조). 새로운 임상적 섬유근육통 진단 기준을 사용함으로써 연구팀은 섬유근육통 기준³²

토론

본 연구의 방법은 섬유근육통에 대한 매우 효과적인 치료 방식의 가능성뿐만 아니라 통증 증상 프로필의 첫 번째 사례부터 섬유근육통의 진단 과정을 개선할 수 있는 기회를 제공합니다. 활성 CES와 가짜 CES를 모두 사용하고, 일련 번호와 별도의 키에 따라 각 개별 기기의 유형을 발견함으로써 참여가 끝날 때까지 피험자와 연구자 모두의 눈을 멀게 할 수 있었고, 따라서 평가 시행 중 내부 타당성?...

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T Siemens MAGNETOM Prisma Scanner	Siemens Healthineers	N/A	From Emory's website: "The Siemens Magnetom Prisma 3T whole-body MR system is equipped with: a state-of-the art gradient system with a maximum (per axis) strength of 80 mT/m and slew rate of 200 T/m/sec 64 independent RF receiver channels capable of 204 receiver connections a 2-channel RF transmitter. Multiple coils are available, including: a 64-channel head/neck coil with 52 channels for imaging of the head region a 32-channel head-only coil a 20-channel head/neck coil with 16 channels for head spine array coil flexible chest coil large and small flexible coil for extremity imaging.
Alpha-Stim AID Kit	Electromedical Products International Inc.	SKU: 500KIT	A total of 50 devices ordered for research purposes. From the site: "A prescription or order from a licensed healthcare professional is required to purchase this device (within the USA). FDA cleared for anxiety, insomnia and pain only, with approval for depression outside of the United States."
CONN Toolbox v21a16 (RRID:SCR_009550)	Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon	Version v21a16 (RRID:SCR_009550)	CONN is an open-source SPM-based cross-platform software for the computation, display, and analysis of functional connectivity Magnetic Resonance Imaging (fcMRI). CONN is used to analyze resting state data (rsfMRI) as well as task-related designs.
DSI Studio (RRID:SCR_009557)	Fang-Cheng (Frank) Yeh	RRID:SCR_009557	DSI Studio is a tractography software tool that maps brain connections and correlates findings with neuropsychological disorders. It is a collective implementation of several diffusion MRI methods, including diffusion tensor imaging (DTI), generalized q-sampling imaging (GQI), q-space diffeomorphic reconstruction (QSDR), diffusion MRI connectometry, and generalized deterministic fiber tracking.
fMRIPrep 20.2.5 (RRID:SCR_016216)	NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)	Version 20.2.5. (RRID:SCR_016216)	A functional magnetic resonance imaging (fMRI) data preprocessing pipeline that is designed to provide an easily accessible, state-of-the-art interface that is robust to variations in scan acquisition protocols and that requires minimal user input, while providing easily interpretable and comprehensive error and output reporting. It performs basic processing steps (coregistration, normalization, unwarping, noise component extraction, segmentation, skull-stripping, etc.) providing outputs that can be easily submitted to a variety of group level analyses, including task-based or resting-state fMRI, graph theory measures, and surface or volume-based statistics.
MRIQC	NiPreps (NeuroImaging PREProcessing tools)		MRIQC extracts no-reference IQMs (image quality metrics) from structural (T1w and T2w) and functional MRI (magnetic resonance imaging) data. (not directly used for analyses)
Sammons Preston Jamar Hydraulic Hand Dynamometer	Alpha Med Inc.	SKU SAMP5030J1	From the website: Ideal for routine screening of grip strength and initial and ongoing evaluation of clients with hand trauma and dysfunction. Unit comes with carrying/storage case, certificate of calibration and complete instructions. Warranted for one full year. The warranty does not cover calibration. Latex free.
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SPRI 8-Pound Vinyl-Coated Weight	SPRI | Amazon	N/A	Color: (H) Black |8-Pound. Appears on Amazon: Dumbbells Hand Weights Set of 2 - Vinyl Coated Exercise & Fitness Dumbbell for Home Gym Equipment Workouts Strength Training Free Weights for Women, Men (1-10 Pound, 12, 15, 18, 20 lb), https://www.amazon.com/stores/SPRI/Weights/page/9D10835A-CFAB-4DA1-BEE9-AE993C6B5BC1