מיקום מטרות ספציפיות לפונקציה לגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי בהיעדר ציוד ניווט

Summary

מאמר זה מתאר כיצד למקם מטרות ספציפיות לתפקוד עבור התערבויות או טיפולים חוזרים ונשנים של גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי כאשר ציוד ניווט אינו זמין.

Abstract

גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר (rTMS) היא טכניקה לא פולשנית המווסתת את הפעילות העצבית במוח. מחקרים הראו כי rTMS יכול לווסת את הפלסטיות העצבית, לקדם ארגון מחדש של רשת עצבית, ויושם באופן נרחב על הפרעות נוירו-פסיכיאטריות כגון שבץ מוחי. למרות שמחקרים מסוימים מצביעים על כך ש-rTMS יכול לסייע בשיקום שבץ מוחי, יעילותו נותרה לא ודאית, אולי בגלל מגבלות בלוקליזציה המסורתית של הנקודה החמה של מנוע היד.

הנקודה החמה המוטורית של היד נקבעת על ידי פוטנציאלים מעוררים מוטוריים (MEPs), המשקפים את המוליכות של מערכת הקורטיקוספינל או הפירמידה, המייצגים תנועה לא רצונית. לעומת זאת, נקודות הפעלה של דימות תהודה מגנטית תפקודי (fMRI) ממטלה מוטורית מגדירות מטרות ספציפיות לתפקוד, הכוללות הן תפיסה והן ביצוע מוטורי, המייצגות תנועה רצונית. על סמך זה, אנו מציעים את הרעיון של מטרות ספציפיות לתפקוד - מטרות שזוהו באמצעות טכניקות הדמיה מוחיות המכוונות לתפקודים ספציפיים. מטרות ספציפיות לתפקוד מציגות קישוריות תפקודית חזקה ונרחבת יותר עם אזורי מוח הקשורים לקוגניציה מוטורית, מה שעשוי להציע השפעות ויסות יעילות יותר מאשר הנקודות החמות.

חקרנו ואימתנו את ההשפעות המווסתות של מטרות ספציפיות לפונקציה במחקר קודם. עם זאת, מוסדות ללא ציוד ניווט אינם מסוגלים להשתמש במטרות ספציפיות לפונקציות אלה. לכן, פיתחנו שיטת לוקליזציה ללא ניווט עבור מטרות ספציפיות לפונקציה, שתוכננה במיוחד כדי להגדיר ולאתר מטרות rTMS בהמיספרה המקבילה לאחר שבץ, תוך התמודדות עם האתגרים העומדים בפני מוסדות חסרי ציוד ניווט בעת יישום rTMS ממוקד ספציפי לפונקציה.

Introduction

גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר (rTMS) היא טכניקת נוירומודולציה לא פולשנית שיכולה לווסת את פעילות המוח ונמצאת בשימוש נרחב בטיפול בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות, כגון בשיקום תפקוד לקוי של מוטוריקת היד בחולי שבץ מוחי. כמה מחקרים הראו כי ל-rTMS יש השפעות טיפוליות על השלכות לאחר שבץ ^1,2,3, אך יעילותו נותרה לא ודאית. אחת הסיבות העיקריות לחוסר הוודאות הזו היא הקושי לזהות מטרות גירוי מדויקות. מחקרי TMS המכוונים לתפקוד מוטורי מסתמכים לעתים קרובות על מערכת האלקטרואנצפלוגרמה הבינלאומית 10-20 ללוקליזציה, תוך שימוש ב-C3/C4 כמטרות הגירוי, או שהם משתמשים במטרות אינדיבידואליות, כגון הנקודה החמה של מנוע היד. אולם שיטות אלה אינן יכולות לקבוע במדויק את האזורים בקליפת המוח המושפעים מ-TMS. rTMS ממוקד מונחה תהודה מגנטית תפקודית (fMRI) נמצא בשימוש נרחב בטיפול בדיכאון.

המחקר הקודם שלנו בחן גם את היישום שלה בטיפול בתסמונת טורט על ידי גירוי אזור מוטורי משלים⁴, אך היא עדיין לא יושמה על האזור המוטורי הראשוני (M1). עבור rTMS, M1 נבדל מאזורים אחרים במוח מאחר שהוא מכיל את הנקודה החמה המוטורית של היד. התכווצויות השרירים הנגרמות על ידי TMS מייצגות תנועות לא רצוניות, המשקפות הולכה מלמעלה למטה דרך דרכי הקורטיקוספינל או הפירמידה. לעומת זאת, ווקסלי שיא ההפעלה המוגדרים על ידי fMRI במהלך משימות הקשה על האצבעות מחוברים יותר מבחינה תפקודית לאזורי מוח המעורבים בקוגניציה מוטורית, המייצגים תנועות רצוניות⁵. לכן, כאשר מטפלים בהפרעות תנועה, שימוש ב"הפעלה" הקשורה למשימה המוגדרת על ידי fMRI כמטרות ספציפיות לתפקוד עשוי להוביל לתוצאות טיפוליות משופרות ^5,6. בעבודה הקודמת שלנו, השווינו את דפוסי ההפעלה המוחית בין המשימה המונחית חזותית למשימה היזומה העצמית באמצעות fMRI וקבענו שהמשימה היזומה העצמית תואמת יותר את הדרישות של אימון שיקום פעיל⁶. אישרנו את הממצא הזה על ידי ניתוח מחדש של תת-קבוצה של נתונים מהמחקר המקורי (איור 1).

מיקוד מדויק של אזורים ספציפיים בתפקוד המוח דורש כלי ניווט מדויקים. עם זאת, המערכות הנוכחיות לא רק מסורבלות לתפעול ומוגבלות בפונקציונליות, אלא שהכיולים המותקנים על הראש לרוב לא מצליחים להישאר יציבים במהלך ההליכים, נוטים לזוז והם יקרים - לפעמים עולים עד מיליון יואן סיני (CNY), כ-140,000 דולר אמריקאי (USD). על פי סקר על דפוסי השימוש בקרב המוסדות החברים בקונסורציום הרפואה המדויקת לטיפול בגירוי מגנטי טרנס-גולגולתי מונחה הדמיה (PRECISE), חסרונות אלה הובילו לשימוש בטכנולוגיות ניווט בפחות מ-5% מהמחקר והפרקטיקה הקלינית של TMS בסין, למרות היתרונות הפוטנציאליים שלהן. עם זאת, חשוב מכך הוא שמערכות אלה מתמקדות רק ב"איתור" אתרי גירוי מבלי להתייחס לנושא הקריטי של "הגדרת" המטרה, כלומר בחירת האזור המתאים ביותר לגירוי. בהתחשב בעלויות הגבוהות, המורכבות התפעולית ודרישות הזמן, זו הסיבה שמכשירים אלה עדיין לא השיגו אימוץ קליני נרחב.

כדי להתמודד עם האתגר של שימוש במטרות ספציפיות לפונקציה ללא התקני ניווט, חקרנו את השיטה של rTMS ממוקד ללא ניווט. באמצעות fMRI, זיהינו מטרות ספציפיות לתפקוד בקליפת המוח המוטורית והקרנו אותן על פני הקרקפת, מה שמאפשר הגדרת מטרה ולוקליזציה ללא צורך^בציוד ניווט. בעוד ש-rTMS ללא ניווט אינו מספק ניטור בזמן אמת לאורך כל התהליך, הוא מטפל בבעיות הדיוק בלוקליזציה של המטרה בתנאים קליניים שבהם מכשירי ניווט אינם זמינים. מאמר זה מרחיב את הרציונל הכולל של המחקר ומתאר את תהליך הניסוי השלם, עם דגש מיוחד על השוואת ההשפעות של מטרות ספציפיות לתפקוד על תפקוד המוח בתנאים מנווטים וללא ניווט. כדי לאמת את ההיתכנות של rTMS ממוקד ספציפי לתפקוד, המחקר הנוכחי כלל רק אנשים בריאים.

Protocol

עבודה זו אושרה על ידי ועדת האתיקה של אוניברסיטת הספורט של צ'נגדו, וכל המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת בכתב (איור 2). פרוטוקול זה מתאר rTMS ממוקד ללא ניווט לעומת פונקציה ספציפית לניווט.

1. גיוס משתתפים

1. גייסו 10 משתתפים בוגרים ימניים בריאים (גילאי 22 עד 29, עם 5 נשים ו-5 גברים; גיל ממוצע 24 ± שנתיים). אל תכלול משתתף אחד בגלל תנועת ראש העולה על 2.5 מ"מ בתרגום או 2.5 מעלות בסיבוב. לבסוף, כלול 9 משתתפים בניתוח הסטטיסטי.
   1. קריטריונים להכללה
      1. לגייס משתתפים בגילאי 18 עד 30, שהם ימניים, עוברים בדיקות בטיחות MRI ו-TMS, ואין להם היסטוריה של אפילפסיה או הפרעות נוירולוגיות או פסיכיאטריות אחרות.
      2. ודא שהמשתתפים עומדים בקריטריונים נוספים כגון ללא התוויות נגד לסריקת MRI, ללא היסטוריה של פגיעה מוחית או מחלת לב חמורה, ושהם אינם נוטלים כרגע תרופות אנטי-אפילפטיות או נוגדות קרישה.
      3. גייסו משתתפים שאין להם הפרעות הכרה, אין חפצי מתכת בגופם (כגון קוצבי לב, שתלים דנטליים ממתכת או התקן תוך רחמי), ללא קלסטרופוביה חמורה או הריון, והראייה שלהם תקינה או מתוקנת לנורמה.
2. קריטריונים לאי-הכללת נתונים לאחר הניסוי
   1. אל תכלול נתונים ממשתתפים שאינם מסוגלים להשלים את הניסוי או שתנועת הראש שלהם במהלך סריקת fMRI עולה על 2.5 מ"מ של תרגום או 2.5 מעלות של סיבוב.
3. הנחיות למשתתפים לפני הניסוי
   1. ודא שכל המשתתפים חתמו על טופס ההסכמה מדעת, המסביר את מטרת המחקר, הליכי הניסוי ותופעות הלוואי והסיכונים הפוטנציאליים הכרוכים בכך.
   2. ערכו בדיקות בטיחות למשתתפים.
   3. הסבר את נהלי הניסוי ואמצעי הזהירות כדי להבטיח ביצוע חלק של הניסוי.
   4. ייעץ למשתתפים להימנע מאלכוהול, קפה או פעילות גופנית נמרצת לפני הניסוי.
   5. הזכירו למשתתפים לישון מספיק ולהימנע מלהישאר ערים עד מאוחר.

2. רכישת נתוני fMRI

הערה: כל המשתתפים עוברים סריקת MRI במרכז הדמיית מוח בתהודה מגנטית בקמפוס צ'ינגשויהה של האוניברסיטה למדע וטכנולוגיה אלקטרונית של סין, באמצעות סורק 3T GE MR750. כל סשן סריקה כולל תמונה מבנית משוקללת T1, fMRI במצב מנוחה (RS-fMRI) של 8 דקות, ו-Task-fMRI של 4 דקות. המשתתפים מקבלים שתי התערבויות rTMS: אחת עם ניווט ואחת ללא, עם מרווח של שבוע בין הפגישות כדי למנוע השפעות שיוריות. בצע סריקות MRI לפני ואחרי כל התערבות, בסך הכל ארבע סריקות.

הערה: איזון הרצף של התנאים המנווטים והלא מנווטים בין המשתתפים.

1. הליכי סריקה
   1. לפני הכניסה לחדר ה-MRI, התקינו למשתתפים אטמי אוזניים כדי להפחית את הרעש ולוודא שכל חפצי המתכת מוסרים.
   2. הסבירו את המשימות שהמשתתפים צריכים לבצע במהלך הסריקה.
   3. ודא שהמשתתפים שוכבים על מיטת הסריקה, כשראשיהם מקובעים היטב באמצעות רפידות קצף כדי למזער את תנועת הראש.
   4. במהלך סריקת RS-fMRI, הנחו את המשתתפים לעצום את עיניהם, להימנע מחשיבה מכוונת ולהישאר ערים כדי למנוע הירדמות.
   5. ייצא ידנית את התמונות לכונן הרשת הייעודי או להתקן האחסון החיצוני.
2. פרמטרי סריקה
   1. השתמש בפרמטרי הסריקה הבאים של RS-fMRI: זמן חזרה (TR) = 2,000 אלפיות השנייה, זמן הד (TE) = 30 אלפיות השנייה, זווית היפוך (FA) = 90°, שדה ראייה (FOV) = 220 מ"מ × 220 מ"מ, מטריצה = 64 x 64, עובי/פער פרוסה = 3.4 מ"מ/0 מ"מ, עם 41 פרוסות בסך הכל, המכסות את כל המוח, ו-240 נקודות זמן שנאספו.
   2. השתמש בפרמטרים הבאים של סריקת תמונות מבניות משוקללות T1: רצף הד נזכר בשיפוע מקולקל (SPRG), סריקה סגיטלית TR/TE = 8.2 אלפיות השנייה/2.98 אלפיות השנייה, FA = 8°, FOV = 256 מ"מ x 256 מ"מ, מטריצה = 256 x 256, עובי/פער פרוסה = 1 מ"מ/0 מ"מ, עם 166 פרוסות המכסות את כל המוח.
   3. השתמש בפרמטרים של סריקת fMRI של משימה זהים לאלה של RS-fMRI, פרט לכך שרק 120 נקודות זמן נאספות.
3. פרטי ביצוע משימות
   1. מקם את המשתתפים עם כפות הידיים כלפי מעלה והחזק קופסת כפתורים.
   2. הניחו מגבות בין ראשי המשתתפים לסליל כדי לייצב את ראשיהם ולמזער את התנועה.
   3. עיצוב בלוקים, משימה ביוזמה עצמית (4 דקות): כאשר מופיעה תמונה של "+" על המסך, בקשו מהמשתתפים לנוח. כאשר תמונה של שעון מופיעה על המסך, הורו למשתתף ללחוץ על הכפתור עם האגודל הימני שלו כל 2 שניות, ולתזמן אותו בעצמו (איור משלים S1).

3. מדידת סף מנוע במנוחה (RMT).

הערה: השתמש באלקטרומיוגרפיה של פני השטח (EMG) כדי להקליט את המשרעת של הפוטנציאל המעורר מוטורית (MEP) משריר החוטף הימני pollicis brevis (APB), באמצעות סליל דמות שמונה בגודל 70 מ"מ המחובר לממריץ Magstim Super Rapid2 כדי למדוד RMT עם גירוי דופק יחיד.

1. הסר את כל חפצי המתכת לפני הבדיקה כדי למנוע הפרעות ולהבטיח בטיחות.
2. בקשו מהמשתתפים לשבת בכיסא ולהירגע לחלוטין.
3. מרחו פילינג פילינג ו-75% אלכוהול על ידיהם של המשתתפים.
4. הנח אלקטרודות משטח כסף/כסף כלוריד (Ag/AgCl) על בטן השריר.
5. מקם את אלקטרודת הייחוס על המפרק המטא-קרפו-פלנגאלי, וודא שהמרחק בין האלקטרודות הוא בין 20 מ"מ ל-30 מ"מ.
   הערה: פרמטרים רלוונטיים: השתמש באלקטרודות בקוטר 9 מ"מ למדידות. אות ה-EMG משריר ה-APB מוגבר 1,000 פעמים, מעביר-פס מסונן בין 20 הרץ ל-2.5 קילו-הרץ, ולאחר מכן עובר דיגיטציה באמצעות ממשק מיקרו-דיגיטלי בקצב דגימה של 5 קילו-הרץ. לאחר מכן הנתונים מאוחסנים במחשב ומוצגים על גבי מסך.
6. טען את התמונה המבנית T1 של האדם. הנח את הסליל מעל האזור המוטורי הראשוני הנגדי, במיוחד ב"ברך האמצעית" של הסולקוס המרכזי, הידוע גם בשם "ידית היד", המייצג את אזור היד בקליפת המוח המוטורית הראשונית.
   הערה: אשר הרפיית שרירים הן חזותית והן באמצעות ניטור EMG.
7. הזיזו את הסליל סביב "ידית היד" במרווחים של 0.5 ס"מ.
8. מקם את הידית בזווית של 45° למישור האמצע הסגיטלי כדי למדוד את ה-MEP.
9. התחל בעוצמת גירוי תת-סף, והגדל אותה ב-5% מתפוקת הגירוי המקסימלית בכל פעם. כאשר משרעת השיא לשיא של ה-MEP עולה על 50 μV, הפחת את עוצמת הגירוי ב-1% מהתפוקה המקסימלית.
10. רשום את עוצמת הגירוי המינימלית המעוררת לפחות חמישה MEPs גדולים או שווים ל-50 μV ב-10 גירויים רצופים של פולס יחיד כ-RMT, כאשר מיקום זה מזוהה כנקודה החמה. אם לא ניתן לקבוע נקודה חמה לאחר שישה גירויים, העבר את הסליל למיקום הבא.

4. rTMS ממוקד ספציפי לפונקציה אישית

1. הגדר את היעד הספציפי לפונקציה האינדיבידואלית.
   1. לאחר פתיחת תוכנת עיבוד מקדים, לחץ על DPARSF 5.4, ולאחר מכן בחר DPARSF Advanced Edition כדי לעבד מראש את נתוני מצב המשימה באמצעות הפרמטרים הספציפיים המוצגים ב-Supplemental File 1. בצע תיקוני תזמון פרוסות ותנועת ראש. רשום את התמונות הפונקציונליות לתמונות מבניות והחל החלקה מרחבית ברוחב מלא בחצי מקסימום (FWHM) של 6 מ"מ.
      הערה: התאם את הפרמטרים הספציפיים בהתאם לדגם המכשיר או למשימת הסריקה.
   2. פתח את SPM12 ולחץ על הערכת Coregister. עבור תמונת הפניה, בחר את הקובץ בשם "sub*crop_1.nii" מהתיקיה T1Img. עבור תמונת המקור, בחר את הקובץ "mean*.nii" מתיקיית RealignParameter. עבור התמונה האחרת, בחר את הקובץ "ra*.nii" מתיקיית FunImgAR.
      הערה: השתמש בתמונה הפונקציונלית file שנוצר לאחר תיקון תנועה ותיקון תזמון פרוסות כ"תמונה אחרת". ניתן לבחור קבצים חלופיים בהתאם למטרת המחקר.
   3. לחץ על סגמנט | אמצעי אחסון ובחר את הקובץ בשם "sub*crop_1.nii" מהתיקייה T1Img. עבור שדות דפורמציה, בחר הפוך + קדימה ולאחר מכן לחץ על הפעל. חזור על תהליך זה כדי לפלח את הקובץ "sub*.nii" מתיקיית T1Img.
      הערה: מקטע "sub*crop_1.nii" כדי לחשב את נקודת ההפעלה של הפעילות הבודדת. קטע "sub*.nii" כדי להפוך את מסכת החלל הסטנדרטית לחלל בודד.
   4. לחץ על חלק, בחר את הקבצים "ra*.nii" מתיקיית FunImgAR עבור תמונה להחלקה אופציה, והזן 6 6 6 בשדה FWHM .
   5. בצע ניתוח ברמה הראשונה כדי לקבל מפות הפעלה בודדות ולזהות את שיא ווקסל ההפעלה כיעד הגירוי. כלול את שלושת השלבים הבאים:
      1. צור תיקייה חדשה בשם "indiv_act" ולחץ על ציין רמה ראשונה. בשדה הספרייה, בחר בתיקיה "indiv_act", לחץ על יחידות לעיצוב, בחר סריקות והזן 2 עבור מרווח הסריקה. בקטע נתונים ועיצוב, בחר בקבצי "sra*.nii" תחת סריקות; במקטע תנאי, הגדר את השם להקשה (שם מותאם אישית), הזן 0 30 60 90 עבור התחלה והגדר את משכי הזמן ל- 15. לחץ על רגרסורים מרובים ובחר את הקובץ "rp_a*.txt" מתוך RealignParameters.
         הערה: מלא את פרטי ההתחלה ומשך הזמן בהתאם לתכנון הניסוי בפועל.
      2. הערכה: ב"בחר SPM.mat", בחר את "SPM.mat" file מהתיקיה "indiv_act" וצור את מפת הפעלת המשימות הבודדת, "spmT_0001".
      3. לחץ על תוצאות, בחר את הקובץ "SPM.mat" מהתיקיה "indiv_act", בדוק t-contrast ולחץ על הגדר ניגודיות חדשה. הזן שם מותאם אישית בשדה השם, הזן 1 0 בשדה הניגודיות , לחץ על שלח | אישור | בוצע. ב'החל מסיכה', בחרו 'ללא'; תחת התאמת ערך p לפקד, בחר ללא, עם ערך של 0.001; הגדר את ערך הסף & extend ל- 0.
   6. לחץ על נורמליזציה (כתיבה) | נתונים. בשדות דפורמציה, בחר את "iy_Crop_1" file מהתיקייה T1Img. כדי שתמונה תכתוב, בחר את מסיכת אזור המוח M1. הזן את גדלי התיבה התוחמת וה-Voxel הבודדים.
      הערה: הזן את הגדלים Bounding Box ו-Voxel בהתבסס על המאפיינים הספציפיים של הנתונים.
   7. לחץ על Coregister (Reslice) ולאחר מכן בחר spmT_0001 מהתיקייה "indiv_act" עבור Image Define Space. כדי שתמונה תחזור, בחר את הקובץ "w*.nii" שנוצר בשלב 4.1.6.
   8. חשב את שיא הפעלת המשימה הבודדת: ב- MATLAB, הפעל את קוד המיון החיובי . עבור InputName1, בחר את הנתיב של הקובץ "rw*.nii" שנוצר בשלב 4.1.7; עבור InputName2, בחר את הנתיב של הקובץ "spmT_0001" מהתיקיה "indiv_act"; עבור InputName3, בחר את נתיב תיקיית הפלט. קואורדינטת ה-X הראשונה עם ערך שלילי (ההמיספרה השמאלית) בתוצאות הממוינות היא שיא הפעלת המשימה הבודדת; רשום את הקואורדינטות של נקודה זו.
2. אתר את היעד הספציפי לפונקציה האישית (ניווט).
   1. קבע את עוצמת הפלט של הממריץ על סמך ה-RMT של המשתתף.
   2. השתמש במערכת ניווט נוירולוגית סטריאוטקטית ללא מסגרת, כאשר המשתתף יושב בנוחות ולובש כיול המותקן על הראש.
   3. לחץ על האפשרות האנטומית : ייבא את התמונות המבניות המשוקללות T1 של המשתתף למערכת הניווט למידול ראש.
   4. לחץ על אפשרות השחזור : שחזר את העור בתמונה.
   5. לחץ על האפשרות ציוני דרך : השתמש בכלי הלוקליזציה כדי לסמן ארבעה ציוני דרך (הנזיון, קצה האף והנקודות הקדם-אוזניות משני הצדדים) על הראש.
   6. לחץ על אפשרות המטרה : זהה וקבע את מסלול המטרה באזור המוח. אתר את יעד הגירוי בתמונות האישיות של המשתתף. לאחר המיקום, הזיזו את המטרה כדי ליישר קו עם הכוונת. לוקליזציה מלאה של TMS.
      הערה: הפוך את הסליל למשיק לקרקפת ויישר את מוקד הגירוי עם המטרה.
3. אתר את היעד הספציפי לפונקציה האישית (ללא ניווט).
   הערה: כל הקוד ללוקליזציה של יעד הקרקפת מסופק ב- קובץ משלים 2.
   1. השתמש ב-SPM12 כדי לפלח את תבנית המוח הסטנדרטית של המכון הנוירולוגי של מונטריאול (MNI) (mni_icbm152_t1_tal_nlin_asym_09c.nii, הממוקמת בתיקיית התבניות של DPABI) כדי להשיג את מסכת הקרקפת הסטנדרטית. השלבים הספציפיים הם כדלקמן:
      1. פתח את SPM12, לחץ על fMRI ולאחר מכן בחר פלח מהתפריט המוקפץ. בממשק הפרמטרים , לחץ על כפתור נפחים , בחר את קובץ תבנית המוח הסטנדרטי (כלומר, תבנית המוח MNI) מהאפשרות נפחים , ולאחר מכן לחץ על שדות דפורמציה כדי לבחור הפוך + קדימה.
      2. מתאר את הקצוות הפנימיים והחיצוניים של הקרקפת הסטנדרטית: ב-MATLAB, הפעל את קצוות הקוד. בחלון המוקפץ, בחר את התמונה c5.nii , לחץ על בוצע וצור את הקובץ "c5_edges.nii".
      3. שרטט את תמונת הקצה החיצונית ביותר של הקרקפת הסטנדרטית: ב-MATLAB, הפעל את קוד outer_edge . בממשק המוקפץ, בחר בקובץ c5_edges.nii ולחץ על בוצע כדי ליצור את הקובץ "c5_outer_edge.nii", המייצג את גבול הקרקפת במרחב הסטנדרטי.
   2. השתמש ב-SPM12 כדי להפוך את קצה הקרקפת הסטנדרטי בחזרה לחלל נפרד. בממשק התפריט , לחץ על נורמליזציה (כתיבה), ולאחר מכן, בממשק הפרמטרים , לחץ על נתונים. בשדות דפורמציה, בחר את הקובץ iy_sub*.nii מהתיקייה T1Img. בחר c5_outer_edge.nii לתמונות לכתיבה, והזן את התיבה התוחמת ואת גדלי הווקסל הבודדים.
   3. המרת קואורדינטות קליפת המוח לקואורדינטות קרקפת: פתח את קוד TransCortex2Scalp ב-MATLAB ובצע את השורה הראשונה. בממשק המוקפץ, הזן את קואורדינטות נקודת ההפעלה של המשימה הבודדת ובחר את קובץ wc5_outer_edge.nii . רשום את קואורדינטות הקרקפת.
   4. פתח את DPABI_Viewer, לחץ על Underlay ובחר את התמונה המבנית הבודדת T1. אתר ורשום את הקואורדינטות של ארבע נקודות ציון הדרך: פסגות האפרכסת השמאלית והימנית, הנסיון והאיניון.
   5. הגדר את מקור הקרקפת: פתח את קוד הצומת ב-MATLAB. בעורך, הזן את הקואורדינטות של ארבע נקודות ציון הדרך במיקומים שצוינו. הפעל את הקוד כדי לחשב את קואורדינטות ההצטלבות של הקו המחבר את קצות האוזן השמאלית והימנית עם הקו המחבר בין הנסיון והאיניון, ולאחר מכן רשום את הקואורדינטות.
   6. הזז את נקודת החיתוך לאורך ציר ה-Z לקרקפת: פתח את קוד המקור ב-MATLAB. הזן את קואורדינטות נקודת ההצטלבות במיקום Define point H בעורך. הפעל את הקוד ולאחר מכן בחר את wc5_outer_edge.nii file בחלון המוקפץ כדי לקבל את קואורדינטות מקור הקרקפת O.
      1. צייר קו המחבר בין שני קצות האוזניים כדי להגדיר את ציר ה-X, וקו המחבר בין הנזיון לבליטה העורפית החיצונית כדי להגדיר את ציר ה-Y. הציר הניצב לשניהם מגדיר את ציר ה-Z. המישור הדו-ממדי שנוצר על ידי ציר ה-XY הוא מישור ה-XY.
   7. חשב את המרחק בפועל ממקור הקרקפת O לכל נקודה: הפעל את קוד המרחק , בחר את קובץ wc5_outer_edge בממשק המוקפץ, ובחלון הפקודה , עקוב אחר ההנחיות כדי להזין את מקור הקרקפת, יעד הקרקפת וארבע נקודות ציון הדרך.
      הערה: "כל נקודה" מתייחסת לארבע נקודות ציון הדרך של הקרקפת בשלב 4.3.4 וליעד הקרקפת. קוד זה יכול לחשב רק את מרחק הקשת בין נקודה אחת לאחרת בכל פעם. כדי לחשב את המרחק בין זוג נקודות אחר, עליך להפעיל את הקוד שוב.
   8. חשב את הזווית בין הקו המחבר בין יעד הקרקפת למקור הקרקפת וציר ה-X במישור XY: פתח את calculate_angle_X_axis הקוד והפעיל את השורה הראשונה. בחלון הפקודה , הזן את הקואורדינטות של מקור הקרקפת ויעד הגירוי בהתאם להנחיות.
   9. השתמש בסרגל היעד (כפי שמוצג באיור 3) כדי לתקן את מיקום הסרגל הרך המתאים בהתבסס על המרחק והזווית שחושבו בשלבים הקודמים. סמן את הקרקפת בעט רחיץ. השלם את הלוקליזציה של יעד גירוי הקרקפת (איור 4).
4. rTMS
   1. בחר את המצב החוזר על עצמו כדי להגדיר את פרמטרי הגירוי, כולל עוצמת הגירוי, תדר (10 הרץ), משך (3 שניות), מספר הפולסים בכל רכבת (30 פולסים), זמן המתנה (12 שניות), מספר רכבות (60 רכבות) ומספר הפולסים הכולל המועברים ביום (1,800 פולסים).
   2. שמור את ההפעלה ולחץ על כפתור ההפעלה כדי להתחיל את הגירוי.
      הערה: עוצמת הגירוי נקבעת בהתאם ל-RMT של המשתתף, אשר במחקר זה נקבע ל-100% RMT.
   3. תוך חצי שעה לאחר סיום הגירוי, בקשו מהמשתתף לעבור סריקת MRI נוספת, תוך שימוש באותו רצף סריקה ששימש לפני הגירוי.

5. זיהוי אפקט מודולטורי rTMS (עיבוד וניתוח נתוני MRI)

הערה: השתמש בתוכנת עיבוד מקדים כדי לבצע עיבוד מקדים של נתוני RS-fMRI, הכולל את השלבים הספציפיים הבאים:

1. הסר את 10 נקודות הזמן הראשונות כדי להשיג שיווי משקל אות ולאפשר למשתתפים להסתגל לרעש הסורק.
2. תקן את עיכוב זמן הרכישה בין פרוסות.
3. בצע תיקון תנועת ראש.
   הערה: ניתן להגדיר מגבלות שונות של תנועת ראש על סמך דרישות מחקר ספציפיות.
4. נרמל את התמונות הפונקציונליות למרחב MNI באמצעות תבנית EPI.
5. רגרסיה החוצה אותות מטרידים, כולל אלה מחומר לבן, נוזל מוחי ושישה פרמטרים של תנועת ראש.
6. הסר מגמות ליניאריות.
7. החל סינון פס פס (0.01-0.1 הרץ).
8. בצע החלקה מרחבית באמצעות גרעין גאוס עם FWHM של 6 מ"מ.
9. לחשב מדדי פעילות מוחית לאחר עיבוד מקדים, כולל משרעת של תנודות בתדר נמוך (ALFF) וקישוריות תפקודית (FC). לחשב את ההבדלים במדדי הפעילות המוחית המקומית (ALFF ו-FC) בין pre-rTMS ל-post-rTMS בתנאים מנווטים ולא מנווטים, ולערוך מבחני t זוגיים על מפות ההבדלים (תיקון GRF, ווקסל p < 0.001, אשכול p < 0.05).

תוצאות

תוצאות מבחן ה-t הזוגי ותוצאות ה-ANOVA הדו-כיווני הצביעו על כך שלא היו הבדלים משמעותיים בשינויים ב-ALFF או ב-FC לפני ואחרי rTMS בתנאים מנווטים ולא מנווטים (תיקון GRF, ווקסל p < 0.001, אשכול p < 0.05). לא נצפו הבדלים משמעותיים בין תנאי הניווט לתנאי הלא-ניווט. תוצאה זו תואמת את הציפיות שלנו, ומצביעה על כך שלשיטת הניווט שלנו אין חיסרון משמעותי בהשוואה לשיטת הניווט. כדי להימנע מהעלאת טענות לא מבוססות על היעדר הבדלים משמעותיים, אנו מציגים כאן את מפות מבחן t של מדגם אחד עבור שני תנאי rTMS (לא מתוקן, ווקסל p < 0.05) (איור 5). תוצאות אלו אינן שורדות שום סוג של התאמת השוואה מרובה, כגון תיקון FDR או GRF. כדי להעריך את השקילות של שינויים בתפקוד המוח הנגרמים על ידי השיטות הלא מנווטות והמנווטות, נערך ניתוח כוח באמצעות d של כהן. התוצאות הצביעו על כך שערך d של כהן עבור ALFF היה 0.22, בעוד שערך d של כהן עבור FC היה 0.56.

איור 1: תוצאות עבור מבחני t זוגיים. (A) ההבדלים בין קישוריות פונקציונלית מבוססת הפעלה לקישוריות מבוססת נקודה חמה APB (תיקון GRF, ווקסל בודד p < 0.001, רמת אשכול p < 0.05). (B) ההבדלים בהפעלה המוחית בין מטלות הקשה עצמית ומונחות חזותית ב-25 משתתפים (תיקון FDR, q < 0.05). (C) ההבדלים בין קישוריות פונקציונלית מבוססת הפעלה במצב ביוזמה עצמית לבין קישוריות מונחית חזותית ב-35 משתתפים (תיקון GRF, ווקסל בודד p < 0.001, אשכול p < 0.05). איור 1A הותאם מ-Wang et al. (2020)⁵; איור 1B,C הוכנו על ידי חילוץ תת-קבוצה שונה של נתונים מ-Wang et al. (2023)⁶. קיצורים: APB = Abductor Pollicis Brevis; GRF = שדה אקראי גאוס; FDR = שיעור גילוי כוזב. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 2: תרשים זרימה של תכנון ניסיוני. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 3: דיאגרמה סכמטית של סרגל המיקוד. (A) מבט קדמי של סרגל המיקוד. 1. ידית; 2. נקודת עיגון הקרקפת (כלומר, מקור הקרקפת במישור XY); 3. סרגל מדידה קשיח (חומר אקרילי); 4. סרגל מדידה מסתובב וגמיש (חומר סיליקון). (B) תצוגה מוגדלת של נקודת העיגון של הקרקפת (כלומר, תצוגה מוגדלת של 2 ב-A). (C) תצוגה מוגדלת של סרגל המדידה הגמיש (כלומר, תצוגות מוגדלות של 3 ו-4 ב-A). אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 4: המרה של המטרה הספציפית לקליפת המוח למטרה הקרקפת הספציפית לתפקוד. הנקודה האדומה מייצגת את המטרה הספציפית לתפקוד בקליפת המוח, הנקודה הירוקה מייצגת את יעד הקרקפת הספציפי לתפקוד, והנקודה הכחולה מציינת את המקור של מערכת הקואורדינטות הדו-ממדית בקרקפת. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 5: תוצאות עבור מבחני t של מדגם אחד. (A) השפעות מודולטוריות של rTMS על תפקוד המוח ללא ניווט (p < 0.05, לא מתוקן). (B) השפעות מווסתות של rTMS על תפקוד המוח (עמ' < 0.05, לא מתוקן). קיצורים: FC = קישוריות פונקציונלית; ALFF = משרעת של תנודות בתדר נמוך; rTMS = גירוי מגנטי טרנס-גולגולתי חוזר. אנא לחץ כאן לצפייה בגרסה גדולה יותר של איור זה.

קובץ משלים 1: פרמטרים המשמשים במהדורה המתקדמת של DPARSF, כפי שהוזכר בסעיף פרוטוקול 4.1.1. אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

קובץ משלים 2: תיקיית המיקוד המכילה את קוד ה-MATLAB ששימש במחקר זה. אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

איור משלים S1: משימת הקשה על האצבע ביוזמה עצמית. המשימה כללה שמונה בלוקים, כל אחד מהם נמשך 30 שניות, וכתוצאה מכך אורך כולל של 4 דקות. אנא לחץ כאן להורדת קובץ זה.

Discussion

במחקר זה, אנו מציעים את הרעיון של מטרות ספציפיות לתפקוד, שהן אזורי מוח הקשורים לתפקודים ספציפיים שזוהו באמצעות טכניקות דימות מוחיות. בהשראת מחקרים קודמים ^8,9,10, פיתחנו ערכת כלים חדשה ^7,11,12 לאיתור מטרות בקרקפת המתאימות לאזורים ספציפיים לתפקוד בקליפת המוח, המאפשרת rTMS ממוקד ספציפי לתפקוד ללא צורך בציוד ניווט. בהשוואה לגירוי באמצעות ציוד ניווט, לא נצפו הבדלים משמעותיים בהשפעות תפקוד המוח. זה מצביע על כך שבמקרים מסוימים, השיטה שלנו יכולה להשיג rTMS ממוקד ספציפי לפונקציה ללא צורך בציוד ניווט יקר.

שלבים חיוניים בפרוטוקול הניסוי
כדי להבטיח את הדיוק של לוקליזציה של rTMS ללא ניווט, על המפעיל ליישר את קנה המידה על סרגל המטרה עם ציוני הדרך של האוזן השמאלית והימנית, הנסיון והאיניון. יש ללחוץ היטב את המשקל על פני הקרקפת כדי למזער טעויות מדידה הנגרמות מעובי השיער. תהליך זה חיוני לשיפור דיוק הלוקליזציה והבטחת מיקוד מדויק של אתר הגירוי.

שיפורים בשיטת הניסוי ובעיות טכניות פוטנציאליות
מכיוון ששיטה זו היא גרסה מתקדמת של טכניקה^{שפותחה בעבר 11}, לא זוהו עד כה תחומים לשיפור. לגבי בעיות טכניות פוטנציאליות, הבדלים אינדיבידואליים בצורת הגולגולת עלולים לגרום לבליטות עורפיות פחות בולטות אצל חלק מהמשתתפים, מה שעלול להוביל לשגיאות לוקליזציה. במקרים כאלה, ניתן להשמיט את הבליטה העורפית, וניתן להשתמש בציוני דרך אחרים (כגון סמני האוזן השמאלית והימנית והנזיון) ללוקליזציה מבלי לפגוע בדיוק, שכן יתירות כבר נלקחה בחשבון בשלב הפיתוח.

מגבלות של שיטת rTMS ללא ניווט
ההבדל העיקרי בהשוואה ל-rTMS מנווט הוא חוסר היכולת לנטר את המרחק והכיוון היחסי של הסליל ליעד הגירוי בזמן אמת. עם זאת, אפילו עם rTMS מנווט, ניטור בזמן אמת עדיין דורש ממפעילים מנוסים לבצע התאמות ידניות.

משמעות שיטת הניסוי ביחס לשיטות הקיימות
בהשוואה לציוד ניווט, השיטה שלנו אינה דורשת מיקום ממושך או כיול ציוד. במקום זאת, המשתמשים פשוט מזינים נתוני MRI לתסריט הקוד ולאחר מכן מחשבים את המרחקים המתאימים באמצעות קוד, ולאחר מכן המיקום הושלם במהירות באמצעות כלי מדידה. על סמך הניסיון שלנו, שיטה זו חוסכת לפחות 15 דקות בהשוואה להליכים המורכבים הכרוכים בניווט. ציוד ניווט דורש בדרך כלל חומרה יקרה והכשרה מיוחדת, בעוד שהשיטה שלנו דורשת רק תמונות MRI וחישובים סטנדרטיים כדי להשיג לוקליזציה מהירה, נוחה ומדויקת, מה שמפחית משמעותית הן את העלויות הראשונות והן את המורכבות התפעולית.

מבחינת עלות, כלי המדידה שלנו קיבל פטנט המצאה (ZL202411874788.9)¹²., המסייע בהגנה על הקניין הרוחני אך אינו מגדיל משמעותית את עלויות הייצור. מידול תלת מימד נמצא כעת בעיצומו, ובקרוב נוכל להדפיס את הכלי בתלת מימד עבור משתפי הפעולה הקליניים שלנו. שיקולי עלות שולבו בשלב התכנון מלכתחילה. עבור מי שאינם משתפי פעולה המעוניינים לרכוש את הכלי, המחיר הוא רק 500 יואן סיני (כ-70 דולר), מה שנשאר סביר למרות הגנת הפטנט.

חשיבות ויישומים פוטנציאליים של השיטה בתחומי מחקר ספציפיים
התערבות וטיפול ב-rTMS זכו לפופולריות הולכת וגוברת הן בתחומים המחקריים והן בתחומים הקליניים בשנים האחרונות. כמו כל הטכניקות הטיפוליות, הפיתוח מתקדם לעבר טיפולים מדויקים ואינדיבידואליים המכוונים לתפקודים ספציפיים. עם זאת, מערכות וציוד ניווט הם יקרים, ולרוב בתי החולים בסין אין כיום גישה למכשירים כאלה. שיטה זו מטפלת בבעיה של rTMS ממוקד אינדיבידואלי וספציפי לפונקציה ללא צורך בניווט. הוא מקרין קואורדינטות מטרה בקליפת המוח על הקרקפת ומשתמש בכלי כדי לסמן את הקואורדינטות על פני הקרקפת. שיטת המיקוד בקליפת המוח מבוססת fMRI המשמשת בגישה זו זהה לקואורדינטות המטרה של fMRI המופעלות על ידי מערכות ניווט וציוד בינלאומי. למרות שהוא אינו יכול לנטר את המרחק והכיוון היחסי בזמן אמת בין הסליל ליעד הגירוי, הוא עדיין מציע יתרונות על פני שיטות "מיקוד עיוור" קליניות קיימות (כגון שימוש בנקודות ציון אנטומיות על פני העור או בחירת הנקודה החמה של מנוע היד). שיטה זו משמשת כגישת מעבר בין ניווט מדויק בזמן אמת לבין "מיקוד עיוור". עבור מוסדות קליניים ללא מערכות ניווט וציוד, זה יכול לפתור בעיות קליניות מעשיות. שיטה זו תקדם משמעותית את הטיפול המדויק ב-TMS מונחה fMRI, מה שיוביל לגילוי מטרות גירוי יעילות יותר ולשיפור יעילות הטיפולים בהפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות שונות.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Brainsight Neuronavigation system	Rogue Research Inc.	KITBSF0104
DPABI_V7.0 toolkit	DeepBrain		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
Magstim Rapid2	The MAGSTIM Company Limited	3012-00
SPM12 (7771)	Wellcome Centre for Human Neuroimaging		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
The Brainsight 2 channel electromyography acquisition device	Rogue Research Inc.	NTBX001001