在没有导航设备的情况下定位经颅磁刺激的功能特异性靶点

摘要

本文描述了在导航设备不可用时，如何定位重复经颅磁刺激干预或治疗的功能特异性目标。

摘要

重复经颅磁刺激 （rTMS） 是一种调节大脑神经活动的非侵入性技术。研究表明，rTMS 可以调节神经可塑性，促进神经网络重组，并已广泛应用于脑卒中等神经精神疾病。尽管一些研究表明 rTMS 可以帮助中风康复，但其疗效仍不确定，可能是因为手部运动热点的传统定位存在局限性。

手部运动热点由运动诱发电位 （MEP） 决定，MEP 反映了皮质脊髓或锥体束的电导率，代表非自主运动。相比之下，来自运动任务的功能性磁共振成像 （fMRI） 激活点定义了功能特异性目标，这些目标涉及感知和运动执行，代表自主运动。基于此，我们提出了功能特异性目标的概念——通过针对特定功能的脑成像技术确定的目标。功能特异性靶点与运动认知相关的大脑区域表现出更强、更广泛的功能连接，可能提供比热点更有效的调节效果。

我们在之前的研究中探索并验证了功能特异性靶点的调节作用。但是，没有导航设备的机构无法利用这些特定于功能的目标。因此，我们开发了一种针对功能特异性目标的非导航定位方法，专门用于定义和定位中风后同侧半球的 rTMS 目标，解决了缺乏导航设备的机构在应用功能特异性靶向 rTMS 时面临的挑战。

引言

重复经颅磁刺激 （rTMS） 是一种可以调节大脑活动的无创神经调控技术，已广泛用于神经精神疾病的治疗，例如中风患者手部运动功能障碍的康复。一些研究表明，rTMS 对中风后遗症 ^1,2,3 有治疗作用，但其疗效仍不确定。这种不确定性的一个关键原因是难以确定精确的刺激目标。针对运动功能的 TMS 研究通常依靠国际 10-20 脑电图系统进行定位，使用 C3/C4 作为刺激目标，或者采用个体化目标，例如手部运动热点。然而，这些方法无法准确确定受 TMS 影响的皮质区域。功能磁共振成像 （fMRI） 引导的靶向 rTMS 已广泛用于治疗抑郁症。

我们之前的研究还探讨了它通过刺激辅助运动区⁴ 治疗抽动秽语综合征的应用，但尚未应用于初级运动区 （M1）。对于 rTMS，M1 与其他大脑区域不同，因为它包含手部运动热点。TMS 诱导的肌肉收缩代表不自主运动，反映了通过皮质脊髓或锥体束的自上而下的传导。相比之下，在手指敲击任务期间由 fMRI 定义的激活峰值体素在功能上与参与运动认知的大脑区域更多地相关，代表自主运动⁵。因此，在治疗运动障碍时，使用 fMRI 定义的任务相关“激活”作为功能特异性目标可能会改善治疗结果 ^5,6。在我们之前的工作中，我们使用 fMRI 比较了视觉引导任务和自我启动任务之间的大脑激活模式，并确定自我启动的任务更符合主动康复训练的要求⁶。我们通过重新分析原始研究的数据子集来证实这一发现（图 1）。

准确定位特定的大脑功能区域需要精确的导航工具。然而，目前的系统不仅作繁琐且功能有限，而且头戴式校准器在手术过程中往往无法保持稳定，容易移位，而且价格昂贵，有时成本高达 100 万元人民币 （CNY），约合 140,000 美元 （USD）。根据对成像引导经颅磁刺激疗法精准医学联盟 （PRECISE） 成员机构使用模式的调查，这些缺点导致导航技术在中国只有不到 5% 的 TMS 研究和临床实践中使用，尽管它们具有潜在的好处。然而，更重要的是，这些系统只专注于“定位”刺激部位，而没有解决“定义”目标的关键问题，即选择最合适的刺激区域。鉴于高成本、作复杂性和时间要求，这就是这些设备尚未在临床上得到广泛采用的原因。

为了解决在没有导航设备的情况下使用功能特定目标的挑战，我们探索了非导航、靶向 rTMS 的方法。使用 fMRI，我们确定了运动皮层中的功能特异性目标，并将它们投射到头皮表面，无需导航设备即可定义和定位目标⁷。虽然非导航 rTMS 无法在整个过程中提供实时监测，但它解决了在没有导航设备的临床条件下目标定位的精确性问题。本文详细阐述了整体研究的基本原理并概述了完整的实验过程，特别侧重于比较功能特异性目标在导航和非导航条件下对大脑功能的影响。为了验证功能特异性靶向 rTMS 的可行性，目前的研究仅包括健康个体。

研究方案

这项工作已获得成都体育大学伦理委员会的批准，所有参与者都提供了书面知情同意书（图 2）。该协议描述了非导航与导航功能特异性靶向 rTMS。

1. 参与者招募

1. 招募 10 名健康的右撇子成年参与者（年龄 22 至 29 岁，其中 5 名女性和 5 名男性;平均年龄 24 ± 2 岁）。由于头部运动平移超过 2.5 毫米或旋转超过 2.5 °，因此排除一名参与者。最后，在统计分析中包括 9 名参与者。
   1. 纳入标准
      1. 招募年龄在 18 至 30 岁之间的参与者，他们是右撇子，通过 MRI 和 TMS 安全筛查，并且没有癫痫或其他神经或精神疾病的病史。
      2. 确保参与者符合其他标准，例如没有 MRI 扫描的禁忌症，没有脑损伤或严重心脏病史，并且他们目前没有服用抗癫痫或抗凝药物。
      3. 招募没有意识障碍、体内没有金属物体（如心脏起搏器、金属牙科植入物或宫内节育器）、没有严重幽闭恐惧症或怀孕，并且视力正常或矫正为正常的参与者。
2. 实验后数据排除标准
   1. 排除无法完成实验或在 fMRI 扫描期间头部运动超过 2.5 毫米平移或 2.5° 旋转的参与者的数据。
3. 实验前参与者指南
   1. 确保所有参与者都签署了知情同意书，其中解释了研究目的、实验程序以及涉及的潜在副作用和风险。
   2. 对参与者进行安全检查。
   3. 解释实验程序和注意事项，以确保实验的顺利进行。
   4. 建议参与者在实验前避免饮酒、咖啡或剧烈运动。
   5. 提醒参与者保持充足的睡眠，避免熬夜。

2. fMRI 数据采集

注意：所有参与者在中国电子科技大学清水河校区磁共振脑成像中心使用 3T GE MR750 扫描仪进行 MRI 扫描。每个扫描会话包括一个 T1 加权结构图像、一个 8 分钟的静息态 fMRI （RS-fMRI） 和一个 4 分钟的任务 fMRI。参与者接受两次 rTMS 干预：一次有导航，一次没有，两次治疗之间间隔 1 周以消除残留影响。在每次干预前后进行 MRI 扫描，总共四次扫描。

注意：平衡参与者之间的导航和非导航条件的顺序。

1. 扫描程序
   1. 在进入 MRI 室之前，为参与者戴上耳塞以减少噪音并确保所有金属物体都已移除。
   2. 说明参与者在扫描期间需要执行的任务。
   3. 确保参与者仰卧在扫描床上，使用泡沫垫牢固固定头部，以尽量减少头部移动。
   4. 在 RS-fMRI 扫描期间，指导参与者闭上眼睛，避免刻意思考，并保持清醒以防止入睡。
   5. 手动将图像导出到指定的网络驱动器或外部存储设备。
2. 扫描参数
   1. 使用以下 RS-fMRI 扫描参数：重复时间 （TR） = 2,000 毫秒，回波时间 （TE） = 30 毫秒，翻转角 （FA） = 90°，视野 （FOV） = 220 毫米× 220 毫米，矩阵 = 64 x 64，切片厚度/间隙 = 3.4 毫米/0 毫米，共 41 个切片，覆盖全脑，收集 240 个时间点。
   2. 使用以下 T1 加权结构图像扫描参数：变质梯度回调回波 （SPRG） 序列，矢状扫描 TR/TE = 8.2 ms/2.98 ms，FA = 8°，FOV = 256 mm x 256 mm，矩阵 = 256 x 256，切片厚度/间隙 = 1 mm/0 mm，166 个切片覆盖整个大脑。
   3. 使用与 RS-fMRI 相同的任务 fMRI 扫描参数，只是只收集 120 个时间点。
3. 任务执行详细信息
   1. 将参与者的手掌朝上放置并握住按钮框。
   2. 将毛巾放在参与者的头部和线圈之间，以稳定他们的头部并尽量减少运动。
   3. 块设计，自行发起的任务（4 分钟）：当屏幕上出现“+”的图像时，请参与者休息。当屏幕上出现时钟图像时，指示参与者每 2 秒用右手拇指按下按钮，自己计时（补充图 S1）。

3. 静息运动阈值 （RMT） 测量

注意：使用表面肌电图 （EMG） 记录来自右拇短展肌 （APB） 肌肉的运动诱发电位 （MEP） 的振幅，使用连接到 Magstim Super Rapid2 刺激器的 70 毫米 8 字形线圈测量 RMT单脉冲刺激。

1. 测试前请清除所有金属物体，以避免干扰并确保安全。
2. 让参与者坐在椅子上并完全放松。
3. 在参与者的手上涂抹去角质磨砂膏和 75% 的酒精。
4. 将银/氯化银 （Ag/AgCl） 表面电极放在肌肉腹部。
5. 将参比电极放置在掌指关节上，确保电极间距离在 20 mm 到 30 mm 之间。
   注意：相关参数：使用直径为 9 mm 的电极进行测量。来自 APB 肌肉的 EMG 信号被放大 1,000 倍，在 20 Hz 和 2.5 kHz 之间进行带通滤波，然后通过微数字接口以 5 kHz 的采样率进行数字化。然后将数据存储在计算机上并显示在屏幕上。
6. 加载个体的 T1 结构图像。将线圈放在对侧初级运动区域，特别是中央沟的“中膝”，也称为“手旋钮”，代表初级运动皮层中的手部区域。
   注意：通过视觉和 EMG 监测确认肌肉松弛。
7. 以 0.5 cm 的增量围绕“手把手”移动线圈。
8. 将手柄与矢状面成 45° 角放置以测量 MEP。
9. 从亚阈值刺激强度开始，每次增加最大刺激输出的 5%。当 MEP 的峰峰值幅度超过 50 μV 时，将刺激强度逐步降低最大输出的 1%。
10. 记录在连续 10 次单脉冲刺激中引起至少 5 个大于或等于 50 μV 的 MEP 的最小刺激强度作为 RMT，并将此位置标识为热点。如果在 6 次刺激后仍无法确定热点，请将线圈移动到下一个位置。

4. 个体化功能特异性靶向 rTMS

1. 定义特定于功能的个性化目标。
   1. 打开预处理软件后，单击 DPARSF 5.4，然后选择 DPARSF 高级版 ，以使用 补充文件 1 中显示的特定参数预处理任务状态数据。执行切片计时和头部运动校正。将功能图像与结构图像共配准，并应用半峰全宽 （FWHM） 为 6 mm 的空间平滑。
      注意：根据机器型号或扫描任务调整具体参数。
   2. 打开 SPM12 并单击 Coregister Estimate。对于 参考图像，从 T1Img 文件夹中选择名为 “sub*crop_1.nii” 的文件。对于 源图像，从 RealignParameter 文件夹中选择 “mean*.nii” 文件。对于 其他图像，从 FunImgAR 文件夹中选择 “ra*.nii” 文件。
      注意：使用运动校正和切片定时校正后生成的功能图像文件作为“其他图像”。根据研究目标，可以选择替代文件。
   3. 单击 Segment |卷 ，然后从 T1Img 文件夹中选择名为 “sub*crop_1.nii” 的文件。对于 Deformation Fields （变形场），选择 Inverse + Forward （反向 + 正向），然后单击 Run （运行）。重复此过程以从 T1Img 文件夹中分割 “sub*.nii” 文件。
      注意：分段 “sub*crop_1.nii” 以计算单个任务激活点。分割 “sub*.nii” 以将标准空间蒙版转换为单个空间。
   4. 单击平滑，从 FunImgAR 文件夹中选择“ra*.nii”文件作为“图像到平滑”选项，然后在 FWHM 字段中输入 6 6 6。
   5. 执行第一级分析以获取单个激活图，并将激活的峰值体素确定为刺激目标。包括以下三个步骤：
      1. 创建名为 “indiv_act” 的新文件夹，然后单击 Specify 1st-level（指定第一级）。在 目录 字段中，选择“indiv_act”文件夹，单击 用于设计的单位，选择 扫描，然后输入 2 作为 Interscan 间隔。在 数据与设计 部分，选择 “sra*.nii”文件在扫描下;在 条件 部分，将 名称 设置为 tap （自定义名称），输入 0 30 60 90 作为 开始，并将 持续时间 设置为 15。单击 Multiple regressor（多个回归器 ），然后从 RealignParameters 中选择 “rp_a*.txt” 文件。
         注：根据实际实验设计填写 Onset 和 Duration 信息。
      2. 估计：在“选择 SPM.mat”中，从“indiv_act”文件夹中选择“SPM.mat”文件，并生成单个任务激活图“spmT_0001”。
      3. 单击结果，从“indiv_act”文件夹中选择“SPM.mat”文件，检查 t 对比度，然后单击定义新对比度。在名称字段中输入自定义名称，在对比度字段中输入 1 0，然后单击 Submit |确定 |完成。在 Apply masking （应用蒙版） 中，选择 None（无）;在 p 值调整以控制下，选择无，值为 0.001;将&扩展阈值设置为0。
   6. 单击 Normalise （Write） |数据。在 Deformation Fields 中，从 T1Img 文件夹中选择 “iy_Crop_1” 文件。对于 Image to write （要写入的图像），选择 M1 brain region mask（M1 大脑区域掩码）。输入各个 Bounding Box （边界框） 和 Voxel 大小。
      注意：输入 边界框 和 体素大小 根据数据的特定特征。
   7. 单击 Coregister （Reslice），然后从 Image Defining Space 的 “indiv_act” 文件夹中选择 spmT_0001。对于 Image to Reslice（要重新切片的图像），选择在步骤 4.1.6 中生成的 “w*.nii” 文件。
   8. 计算单个任务激活峰值：在 MATLAB 中，运行 sort positive 代码。对于 InputName1，选择在步骤 4.1.7 中生成的 “rw*.nii” 文件的路径;对于 InputName2，请从 “indiv_act” 文件夹中选择 “spmT_0001” 文件的路径;对于 InputName3，选择输出文件夹路径。排序结果中第一个具有负值的 X 坐标（左半球）是单个任务激活峰值;记录此点的坐标。
2. 找到特定于函数的个性化目标 （导航）。
   1. 根据参与者的 RMT 确定刺激器的输出强度。
   2. 采用无框架立体定向光学跟踪神经导航系统，参与者舒适地坐着并佩戴头戴式校准器。
   3. 单击 解剖 选项：将参与者的 T1 加权结构图像导入导航系统以进行头部建模。
   4. 单击 Reconstruction 选项：Reconstruct the skin on the image。
   5. 单击 Landmarks 选项：使用 定位器 工具在头部标记四个标志（鼻腔、鼻尖和两侧的耳前点）。
   6. 单击 目标 选项：识别并建立大脑区域的目标轨迹。在参与者的单个图像上找到刺激目标。定位后，移动目标以与十字光标对齐。完成 TMS 本地化。
      注意： 使线圈与头皮相切，并将刺激焦点与目标对齐。
3. 找到特定于功能的个性化目标 （non-navigated）。
   注意：头皮目标定位的所有代码均在 补充文件 2.
   1. 使用 SPM12 分割蒙特利尔神经学研究所 （MNI） 标准大脑模板（mni_icbm152_t1_tal_nlin_asym_09c.nii，位于 DPABI 的 Templates 文件夹中）以获得标准头皮面罩。具体步骤如下：
      1. 打开 SPM12，单击 fMRI，然后从弹出菜单中选择 Segment 。在 参数 界面中，点击 Volumes 按钮，从 Volumes 选项中选择标准大脑模板文件（即 MNI 大脑模板），然后点击 Deformation Fields 选择 Inverse + Forward。
      2. 勾勒出标准头皮的内边缘和外边缘：在 MATLAB 中，运行代码 边缘。在弹出窗口中，选择 c5.nii 图像，单击 Done，然后生成 “c5_edges.nii” 文件。
      3. 勾勒出标准头皮的最外侧边缘图像：在 MATLAB 中，运行 outer_edge 代码。在弹出的界面中，选择 c5_edges.nii 文件，然后单击 完成 生成 “c5_outer_edge.nii” 文件，它代表了标准空间中的头皮边界。
   2. 使用 SPM12 将标准头皮边缘转换回单独的空间。在菜单界面中，单击 Normalise （Write），然后在参数界面中，单击 Data。在 Deformation Fields （变形场） 中，从 T1Img 文件夹中选择 iy_sub*.nii 文件。为 Images to Write （要写入的图像） 选择 c5_outer_edge.nii，然后输入各个边界框和体素大小。
   3. 将皮层坐标转换为头皮坐标：在 MATLAB 中打开 TransCortex2Scalp 代码并执行第一行。在弹出界面中，输入单个任务激活点坐标并选择 wc5_outer_edge.nii 文件。记录头皮坐标。
   4. 打开 DPABI_Viewer，单击 Underlay，然后选择单个 T1 结构图像。定位并记录四个地标点的坐标：左右耳峰、鼻音和音点。
   5. 定义头皮原点：在 MATLAB 中打开 交集 代码。在编辑器中，输入四个地标点在其指定位置的坐标。运行代码，计算左右耳尖连接线与鼻音和音线的交点坐标，并记录坐标。
   6. 沿 Z 轴将交点移动到头皮：在 MATLAB 中打开 原 点。在编辑器中输入 Define point H 位置的交点坐标。运行代码，然后在弹窗中选择 wc5_outer_edge.nii 文件，获取头皮原点坐标 O。
      1. 画一条连接两个耳塞的线来定义 X 轴，画一条连接鼻翼和枕外突的线来定义 Y 轴。垂直于两者的轴定义 Z 轴。XY 轴形成的二维平面是 XY 平面。
   7. 计算头皮原点 O 到每个点的实际距离：运行 距离 代码，在弹出的界面中选择 wc5_outer_edge 文件，然后在 命令 窗口中，按照提示输入头皮原点、头皮目标和四个地标点。
      注意：“每个点”是指步骤 4.3.4 中的四个头皮特征点和头皮目标。此代码一次只能计算一个点与另一个点之间的弧距。要计算不同对点之间的距离，您需要再次运行代码。
   8. 计算连接头皮目标和头皮原点的线与 XY 平面中 X 轴之间的角度：打开代码 calculate_angle_X_axis 并运行第一行。在 命令 窗口中，根据提示输入头皮原点和刺激目标的坐标。
   9. 使用目标标尺（如图 3 所示）根据前面步骤中计算的距离和角度固定相应的软标尺位置。用可清洗的笔在头皮上做标记。完成头皮刺激目标的定位（图 4）。
4. rTMS
   1. 选择重复模式以设置刺激参数，包括刺激强度、频率 （10 Hz）、持续时间 （3 s）、每列脉冲数（30 个脉冲）、等待时间 （12 s）、列数（60 列）和每天传递的总脉冲数（1,800 个脉冲）。
   2. 保存会话并按下 Run 按钮开始刺激。
      注意：刺激强度是根据参与者的 RMT 设置的，在本研究中设置为 100% RMT。
   3. 在刺激结束后的半小时内，让参与者进行另一次 MRI 扫描，使用与刺激前相同的扫描顺序。

5. rTMS 调制效应检测（MRI 数据处理和分析）

注意：使用预处理软件执行 RS-fMRI 数据预处理，其中包括以下具体步骤：

1. 删除前 10 个时间点以实现信号平衡，并允许参与者适应扫描仪噪声。
2. 更正切片之间的采集时间延迟。
3. 执行头部运动校正。
   注意：可以根据特定的研究要求设置不同的头部运动限制。
4. 使用 EPI 模板将功能图像标准化为 MNI 空间。
5. 回归干扰信号，包括来自白质、脑脊液和 6 个头部运动参数的信号。
6. 删除线性趋势。
7. 应用带通过滤 （0.01-0.1 Hz）。
8. 使用 FWHM 为 6 mm 的高斯核进行空间平滑。
9. 在预处理后计算大脑活动指标，包括低频波动幅度 （ALFF） 和功能连接 （FC）。计算在导航和非导航条件下 pre-rTMS 和 post-rTMS 之间局部脑活动指标（ALFF 和 FC）的差异，并在差异图上进行配对 t 检验（GRF 校正、体素 p < 0.001，集群 p < 0.05）。

结果

配对 t 检验和双向方差分析结果表明，在导航和非导航条件下，rTMS 前后 ALFF 或 FC 的变化均无显著差异 （GRF 校正，体素 p < 0.001，聚类 p < 0.05）。导航和非导航条件之间未观察到显著差异。这个结果符合我们的预期，表明我们的非导航方法相比导航方法没有明显的缺点。为避免做出无显著差异的无根据声明，我们在此处提供了两种 rTMS 条件的单样本 t 检验图（未校正，体素 p < 0.05）（图 5）。这些结果不会在任何类型的多重比较调整（如 FDR 或 GRF 校正）中幸存下来。为了评估非导航和导航方法诱导的脑功能变化的等效性，使用 Cohen 的 d 进行了功效分析。结果表明，ALFF 的 Cohen's d 值为 0.22，而 FC 的 Cohen's d 值为 0.56。

图 1：配对 t 检验的结果。 （A） 基于激活和 APB 基于热点的功能连接之间的差异 （GRF 校正，单个体素 p < 0.001，集群级别 p < 0.05）。（B） 25 名参与者自发和视觉引导的手指敲击任务之间大脑激活的差异（FDR 校正，q < 0.05）。（C） 35 名参与者的自发和基于视觉引导的状态激活功能连接之间的差异 （GRF 校正，单体素 p < 0.001，集群 p < 0.05）。 图 1A 改编自 Wang et al. （2020）⁵; 图 1B，C 是通过从 Wang 等人 （2023^{） 6} 中提取不同的数据子集来制备的。缩写： APB = 拇短外展肌;GRF = 高斯随机场;FDR = 错误发现率。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 2：实验设计流程图。请单击此处查看此图的较大版本。

图 3：目标标尺的示意图。 （A） 目标标尺的前视图。1. 手柄;2. 头皮锚点（即 XY 平面上的头皮原点）;3. 刚性测量尺（亚克力材料）;4. 可旋转和灵活的测量尺（硅胶材料）。（B） 头皮锚点的放大视图（即 A 中 2 的放大视图）。（C） 柔性测量尺的放大视图（即 A 中 3 和 4 的放大视图）。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 4：功能特异性皮质靶点到功能特异性头皮靶点的转换。 红点代表功能特定的皮质目标，绿点代表功能特定的头皮目标，蓝点表示头皮上 2D 坐标系的原点。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 5：单样本 t 检验的结果。 （A） 非导航 rTMS 对大脑功能的调节作用（p < 0.05，未校正）。（B） 导航 rTMS 对大脑功能的调节作用 （p < 0.05，未校正）。缩写： FC = 功能连接;ALFF = 低频波动的幅度;rTMS = 重复经颅磁刺激。 请单击此处查看此图的较大版本。

补充文件 1：DPARSF 高级版中使用的参数，如协议第 4.1.1 节所述。请点击此处下载此文件。

补充文件 2：包含本研究中使用的 MATLAB 代码的 zip 文件夹。请点击此处下载此文件。

补充图 S1：自发的手指敲击任务。 该任务由 8 个块组成，每个块持续 30 秒，总长度为 4 分钟。 请单击此处下载此文件。

讨论

在这项研究中，我们提出了功能特异性目标的概念，这些目标是与通过神经影像学技术确定的特定功能相关的大脑区域。受先前研究 ^8,9,10 的启发，我们开发了一个新的工具包 ^7,11,12，用于定位与功能特异性皮质区域相对应的头皮目标，无需导航设备即可实现功能特异性靶向 rTMS。与使用导航设备的刺激相比，未观察到脑功能影响的显着差异。这表明，在某些情况下，我们的方法可以实现个性化功能特定的靶向 rTMS，而无需昂贵的导航设备。

实验方案中的基本步骤
为了确保非导航 rTMS 定位的准确性，作员必须将目标标尺上的刻度与左耳和右耳地标、鼻音和音标对齐。应将秤牢牢压在头皮表面，以尽量减少由头发厚度引起的测量误差。这个过程对于提高定位精度和确保精确定位刺激位点至关重要。

实验方法的改进和潜在的技术问题
由于这种方法是先前开发的技术¹¹ 的高级版本，因此到目前为止尚未确定需要改进的领域。关于潜在的技术问题，颅骨形状的个体差异可能会导致一些参与者的枕骨突起不那么突出，这可能导致定位错误。在这种情况下，可以省略枕骨突起，而其他标志（例如左右耳标记和鼻音）可用于定位，而不会影响准确性，因为冗余已经被考虑在开发阶段。

非导航 rTMS 方法的局限性
与导航 rTMS 相比，主要区别在于无法实时监测线圈与刺激目标的相对距离和方向。然而，即使使用导航式 rTMS，实时监测仍然需要经验丰富的作员进行手动调整。

实验方法相对于现有方法的意义
与导航设备相比，我们的方法不需要冗长的定位或设备校准。相反，用户只需将 MRI 数据输入代码脚本，然后通过代码计算相应的距离，然后使用测量工具快速完成定位。根据我们的经验，与导航中涉及的复杂程序相比，这种方法至少节省了 15 分钟。导航设备通常需要昂贵的硬件和专门的培训，而我们的方法只需要 MRI 图像和标准计算即可实现快速、方便和精确的定位，从而显著降低前期成本和作复杂性。

在成本方面，我们的测量工具已获得发明专利 （ZL202411874788.9）¹².，这有助于保护知识产权，但不会显着增加生产成本。3D 建模目前正在进行中，我们很快将能够为我们的临床合作者 3D 打印该工具。从一开始就将成本考虑纳入设计阶段。对于希望购买该工具的非合作者，价格仅为 500 元人民币（约合 70 美元），尽管有专利保护，但价格仍然很实惠。

该方法在特定研究领域的重要性和潜在应用
近年来，rTMS 干预和治疗在研究和临床领域越来越受欢迎。与所有治疗技术一样，开发正在朝着针对特定功能的精确、个性化治疗方向发展。然而，导航系统和设备价格昂贵，中国的大多数医院目前无法使用此类设备。这种方法解决了个体化、特定于功能的靶向 rTMS 的问题，无需导航。它将皮质目标坐标投射到头皮上，并使用工具在头皮表面标记坐标。该方法中使用的基于 fMRI 的皮层靶向方法与国际导航系统和设备采用的 fMRI 目标坐标相同。虽然它无法监测线圈和刺激目标之间的实时相对距离和方向，但它仍然比目前的临床 “盲瞄准 ”方法（如在皮肤表面使用解剖标志或选择手部运动热点）具有优势。此方法用作精确实时导航和 “盲目标” 之间的过渡方法。对于没有导航系统和设备的临床机构，它可以解决实际的临床问题。该方法将显著促进 fMRI 引导下的 TMS 精准治疗，从而发现更有效的刺激靶点，提高对各种神经和精神疾病的治疗效果。

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Brainsight Neuronavigation system	Rogue Research Inc.	KITBSF0104
DPABI_V7.0 toolkit	DeepBrain		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
Magstim Rapid2	The MAGSTIM Company Limited	3012-00
SPM12 (7771)	Wellcome Centre for Human Neuroimaging		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
The Brainsight 2 channel electromyography acquisition device	Rogue Research Inc.	NTBX001001