Navigasyon Ekipmanının Yokluğunda Transkraniyal Manyetik Stimülasyon için Fonksiyona Özgü Hedeflerin Lokalizasyonu

Özet

Bu makale, navigasyon ekipmanının mevcut olmadığı durumlarda tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon müdahaleleri veya tedavileri için işleve özgü hedeflerin nasıl lokalize edileceğini açıklamaktadır.

Özet

Tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon (rTMS), beyindeki nöral aktiviteyi modüle eden invaziv olmayan bir tekniktir. Çalışmalar, rTMS'nin nöral plastisiteyi düzenleyebildiğini, nöral ağın yeniden düzenlenmesini teşvik edebildiğini ve inme gibi nöropsikiyatrik bozukluklara yaygın olarak uygulandığını göstermiştir. Bazı çalışmalar rTMS'nin inme rehabilitasyonuna yardımcı olabileceğini öne sürse de, muhtemelen el motor sıcak noktasının geleneksel lokalizasyonundaki sınırlamalar nedeniyle etkinliği belirsizliğini korumaktadır.

El motorunun sıcak noktası, istemsiz hareketi temsil eden kortikospinal veya piramidal yolun iletkenliğini yansıtan motor uyarılmış potansiyeller (MEP'ler) tarafından belirlenir. Buna karşılık, bir motor görevden gelen fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) aktivasyon noktaları, istemli hareketi temsil eden hem algı hem de motor yürütmeyi içeren işleve özgü hedefleri tanımlar. Buna dayanarak, işleve özgü hedefler kavramını öneriyoruz - belirli işlevlere yönelik beyin görüntüleme teknikleriyle tanımlanan hedefler. İşleve özgü hedefler, motor bilişle ilgili beyin bölgeleriyle daha güçlü ve daha kapsamlı işlevsel bağlantı sergiler ve potansiyel olarak sıcak noktalardan daha etkili düzenleyici etkiler sunar.

Önceki çalışmada fonksiyona özgü hedeflerin modülatör etkilerini araştırdık ve doğruladık. Ancak, seyrüsefer ekipmanı olmayan kurumlar, işleve özgü bu hedefleri kullanamazlar. Bu nedenle, işleve özgü hedefli rTMS'yi uygularken navigasyon ekipmanına sahip olmayan kurumların karşılaştığı zorlukları ele alarak, inme sonrası ipsilateral hemisferde rTMS hedeflerini tanımlamak ve lokalize etmek için özel olarak tasarlanmış, işleve özgü hedefler için navigasyonsuz bir yerelleştirme yöntemi geliştirdik.

Giriş

Tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon (rTMS), beyin aktivitesini düzenleyebilen ve inme hastalarında el motor disfonksiyonunun rehabilitasyonu gibi nöropsikiyatrik bozuklukların tedavisinde yaygın olarak kullanılan non-invaziv bir nöromodülasyon tekniğidir. Bazı çalışmalar, rTMS'nin inme sonrası sekeller ^1,2,3 üzerinde terapötik etkileri olduğunu göstermiştir, ancak etkinliği belirsizliğini korumaktadır. Bu belirsizliğin temel nedenlerinden biri, kesin stimülasyon hedeflerinin belirlenmesindeki zorluktur. Motor fonksiyonu hedefleyen TMS çalışmaları genellikle lokalizasyon için Uluslararası 10-20 Elektroensefalogram sistemine dayanır, stimülasyon hedefleri olarak C3 / C4 kullanır veya el motoru sıcak noktası gibi kişiselleştirilmiş hedefler kullanır. Ancak bu yöntemler TMS'den etkilenen kortikal alanları doğru bir şekilde belirleyemez. Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) kılavuzluğunda, hedefe yönelik rTMS, depresyon tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.

Önceki araştırmamız, ek motor alan^4'ü uyararak Tourette sendromunun tedavisinde uygulamasını da araştırdı, ancak henüz birincil motor alana (M1) uygulanmadı. rTMS için M1, el motorunun sıcak noktasını içerdiği için diğer beyin bölgelerinden farklıdır. TMS tarafından indüklenen kas kasılmaları, kortikospinal veya piramidal yollar boyunca yukarıdan aşağıya iletimi yansıtan istemsiz hareketleri temsil eder. Buna karşılık, parmak vurma görevleri sırasında fMRI tarafından tanımlanan aktivasyon tepe vokselleri, motor bilişte yer alan beyin bölgelerine daha işlevsel olarak bağlıdır ve istemli hareketleri temsil eder⁵. Bu nedenle, hareket bozukluklarını tedavi ederken, fMRI tarafından işleve özgü hedefler olarak tanımlanan görevle ilgili "aktivasyonun" kullanılması, terapötik sonuçların iyileşmesine yol açabilir ^5,6. Önceki çalışmamızda, fMRI kullanarak görsel güdümlü görev ile kendi kendine başlatılan görev arasındaki beyin aktivasyon modellerini karşılaştırdık ve kendi kendine başlatılan görevin aktif rehabilitasyon eğitiminin^{gereklilikleriyle} daha yakından uyumlu olduğunu belirledik 6. Orijinal çalışmadan elde edilen bir veri alt kümesini yeniden analiz ederek bu bulguyu doğruladık (Şekil 1).

Belirli beyin fonksiyon alanlarını doğru bir şekilde hedeflemek, hassas navigasyon araçları gerektirir. Bununla birlikte, mevcut sistemlerin kullanımı sadece hantal ve işlevsellik açısından sınırlı olmakla kalmaz, aynı zamanda başa takılan kalibratörler genellikle prosedürler sırasında sabit kalamaz, kaymaya eğilimlidir ve pahalıdır - bazen bir milyon Çin Yuanı'na (CNY), yaklaşık 140.000 ABD Doları (USD) tutarındadır. Görüntüleme Kılavuzluğunda Transkraniyal Manyetik Stimülasyon Tedavisi (PRECISE) için Hassas Tıp Konsorsiyumu'nun üye kurumları arasındaki kullanım kalıpları üzerine yapılan bir ankete göre, bu dezavantajlar, potansiyel faydalarına rağmen, Çin'deki TMS araştırma ve klinik uygulamalarının %5'inden daha azında navigasyon teknolojilerinin kullanılmasına yol açmıştır. Bununla birlikte, daha da önemlisi, bu sistemlerin, hedefi "tanımlamak", yani stimülasyon için en uygun alanı seçmek gibi kritik bir konuyu ele almadan, yalnızca stimülasyon bölgelerini "bulmaya" odaklanmasıdır. Yüksek maliyetler, operasyonel karmaşıklık ve zaman talepleri göz önüne alındığında, bu cihazların henüz yaygın bir klinik benimseme elde edememesinin nedeni budur.

Navigasyon cihazları olmadan işleve özgü hedefleri kullanmanın zorluğunu ele almak için, navigasyonsuz, hedefli rTMS yöntemini araştırdık. fMRI kullanarak, motor kortekste işleve özgü hedefleri belirledik ve bunları kafa derisi yüzeyine yansıttık, böylece navigasyon ekipmanına ihtiyaç duymadan hedef tanımlama ve lokalizasyona izin verdik⁷. Navigasyonsuz rTMS, tüm süreç boyunca gerçek zamanlı izleme sağlamasa da, navigasyon cihazlarının kullanılamadığı klinik koşullar altında hedef lokalizasyonunda hassasiyet konularını ele alır. Bu makale, genel çalışma mantığını detaylandırmakta ve işleve özgü hedeflerin hem navigasyonlu hem de navigasyonsuz koşullar altında beyin fonksiyonu üzerindeki etkilerini karşılaştırmaya özel olarak odaklanarak tüm deneysel süreci özetlemektedir. Fonksiyona özgü hedeflenen rTMS'nin fizibilitesini doğrulamak için, mevcut çalışma sadece sağlıklı bireyleri içeriyordu.

Protokol

Bu çalışma Chengdu Spor Üniversitesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır ve tüm katılımcılara yazılı bilgilendirilmiş onam verilmiştir (Şekil 2). Bu protokol, navigasyonsuz ve navigasyonlu işleve özgü hedeflenen rTMS'yi açıklar.

1. Katılımcı alımı

1. 10 sağlıklı sağ elini kullanan yetişkin katılımcıyı işe alın (22 ila 29 yaş, 5 kadın ve 5 erkek; ortalama yaş 24 ± 2 yıl). Çeviride 2,5 mm'yi veya dönüşte 2,5 ° 'yi aşan kafa hareketi nedeniyle bir katılımcıyı hariç tutun. Son olarak, istatistiksel analize 9 katılımcıyı dahil edin.
   1. Dahil edilme kriterleri
      1. Sağ elini kullanan, hem MRG hem de TMS güvenlik taramalarını geçen ve epilepsi veya diğer nörolojik veya psikiyatrik bozukluk öyküsü olmayan 18 ila 30 yaşları arasındaki katılımcıları işe alın.
      2. Katılımcıların MRI taraması için kontrendikasyon olmaması, beyin hasarı veya ciddi kalp hastalığı öyküsü olmaması ve şu anda antiepileptik veya antikoagülan ilaçlar almamaları gibi ek kriterleri karşıladığından emin olun.
      3. Bilinç bozukluğu olmayan, vücudunda metal nesne (kalp pili, metal diş implantları veya rahim içi araç gibi), ciddi klostrofobi veya hamileliği olmayan ve görüşü normal veya normale düzeltilmiş katılımcıları işe alın.
2. Deney sonrası veri hariç tutma ölçütleri
   1. Deneyi tamamlayamayan veya fMRI taraması sırasında kafa hareketi 2,5 mm öteleme veya 2,5° dönüşü aşan katılımcılardan veri hariç tutun.
3. Deneme öncesi katılımcı yönergeleri
   1. Tüm katılımcıların, araştırmanın amacını, deneysel prosedürleri ve ilgili olası yan etkileri ve riskleri açıklayan bilgilendirilmiş onam formunu imzaladığından emin olun.
   2. Katılımcılar için güvenlik taramaları yapın.
   3. Deneyin sorunsuz bir şekilde yürütülmesini sağlamak için deney prosedürlerini ve önlemleri açıklayın.
   4. Deneyden önce katılımcılara alkol, kahve veya şiddetli egzersizlerden kaçınmalarını tavsiye edin.
   5. Katılımcılara yeterince uyumalarını ve geç saatlere kadar ayakta kalmaktan kaçınmalarını hatırlatın.

2. fMRI veri toplama

NOT: Tüm katılımcılar, Çin Elektronik Bilimi ve Teknolojisi Üniversitesi'nin Qingshuihe Kampüsü'ndeki Manyetik Rezonans Beyin Görüntüleme Merkezi'nde 3T GE MR750 tarayıcı kullanılarak MRI taramasına tabi tutulur. Her tarama oturumu, T1 ağırlıklı bir yapısal görüntü, 8 dakikalık bir dinlenme durumu fMRI (RS-fMRI) ve 4 dakikalık bir Task-fMRI içerir. Katılımcılara iki rTMS müdahalesi verilir: biri navigasyonlu ve diğeri navigasyonsuz, kalıntı etkileri ortadan kaldırmak için seanslar arasında 1 haftalık bir aralıkla. Her müdahaleden önce ve sonra toplam dört tarama olmak üzere MRI taramaları yapın.

NOT: Katılımcılar arasında gezinilen ve gidilmeyen koşulların sırasını dengeleyin.

1. Tarama prosedürleri
   1. MRI odasına girmeden önce, gürültüyü azaltmak ve tüm metal nesnelerin çıkarıldığından emin olmak için katılımcılara kulak tıkacı takın.
   2. Katılımcıların tarama sırasında gerçekleştirmesi gereken görevleri açıklayın.
   3. Katılımcıların, kafa hareketini en aza indirmek için başları köpük pedler kullanılarak güvenli bir şekilde sabitlenmiş şekilde tarama yatağında sırtüstü yattığından emin olun.
   4. RS-fMRI taraması sırasında, katılımcılara gözlerini kapatmalarını, kasıtlı düşünmekten kaçınmalarını ve uykuya dalmayı önlemek için uyanık kalmalarını söyleyin.
   5. Görüntüleri belirlenen ağ sürücüsüne veya harici depolama aygıtına manuel olarak aktarın.
2. Tarama parametreleri
   1. Aşağıdaki RS-fMRI tarama parametrelerini kullanın: tekrarlama süresi (TR) = 2.000 ms, yankı süresi (TE) = 30 ms, çevirme açısı (FA) = 90°, görüş alanı (FOV) = 220 mm × 220 mm, matris = 64 x 64, dilim kalınlığı/aralığı = 3,4 mm/0 mm, toplam 41 dilim, tüm beyni kaplar ve 240 zaman noktası toplanır.
   2. Aşağıdaki T1 ağırlıklı yapısal görüntü tarama parametrelerini kullanın: Şımarık Gradyan Geri Çağrılan Yankı (SPRG) dizisi, sagital tarama TR/TE = 8,2 ms/2,98 ms, FA = 8°, FOV = 256 mm x 256 mm, matris = 256 x 256, dilim kalınlığı/boşluk = 1 mm/0 mm, tüm beyni kaplayan 166 dilim ile.
   3. Yalnızca 120 zaman noktasının toplanması dışında, RS-fMRI'ninkilerle aynı olan task-fMRI tarama parametrelerini kullanın.
3. Görev yürütme ayrıntıları
   1. Katılımcıları avuç içleri yukarı bakacak ve bir düğme kutusu tutacak şekilde konumlandırın.
   2. Başlarını sabitlemek ve hareketi en aza indirmek için katılımcıların kafaları ile bobin arasına havlu yerleştirin.
   3. Blok tasarımı, kendi kendine başlatılan görev (4 dk): Ekranda bir "+" görüntüsü belirdiğinde, katılımcılardan dinlenmelerini isteyin. Ekranda bir saatin görüntüsü belirdiğinde, katılımcıya her 2 saniyede bir sağ baş parmağıyla düğmeye basmasını ve zamanlamayı kendisi yapmasını söyleyin (Ek Şekil S1).

3. Dinlenme motor eşiği (RMT) ölçümü

NOT: RMT'yi tek darbeli stimülasyonla ölçmek için Magstim Super Rapid70 stimülatörüne bağlı 2 mm'lik bir şekil sekiz bobini kullanarak, sağ abdüktör pollicis brevis (APB) kasından motor uyarılmış potansiyelin (MEP) genliğini kaydetmek için yüzey elektromiyografisi (EMG) kullanın.

1. Paraziti önlemek ve güvenliği sağlamak için testten önce tüm metal nesneleri çıkarın.
2. Katılımcıların bir sandalyeye oturmasını ve tamamen rahatlamasını sağlayın.
3. Katılımcıların ellerine peeling ovma ve %75 alkol uygulayın.
4. Gümüş/gümüş klorür (Ag/AgCl) yüzey elektrotlarını kas göbeğine yerleştirin.
5. Referans elektrodu, elektrotlar arası mesafenin 20 mm ile 30 mm arasında olduğundan emin olarak metakarpofalangeal eklem üzerine yerleştirin.
   NOT: İlgili parametreler: Ölçümler için 9 mm çapında elektrotlar kullanın. APB kasından gelen EMG sinyali 1.000 kez amplifiye edilir, bant geçişi 20 Hz ile 2.5 kHz arasında filtrelenir, daha sonra 5 kHz örnekleme hızında bir mikro-dijital arayüz aracılığıyla sayısallaştırılır. Veriler daha sonra bir bilgisayarda saklanır ve bir ekranda görüntülenir.
6. Bireyin T1 yapısal görüntüsünü yükleyin. Bobini, kontralateral birincil motor alanının üzerine, özellikle birincil motor korteksteki el alanını temsil eden ve "el topuzu" olarak da bilinen merkezi sulkusun "orta dizine" yerleştirin.
   NOT: Kas gevşemesini hem görsel olarak hem de EMG izleme yoluyla onaylayın.
7. Bobini 0.5 cm'lik artışlarla "el topuzunun" etrafında hareket ettirin.
8. MEP'yi ölçmek için kolu orta sagital düzleme 45° açıyla konumlandırın.
9. Eşik altı stimülasyon yoğunluğunda başlayın ve her seferinde maksimum uyaran çıkışının %5'i kadar artırın. MEP'in tepeden tepeye genliği 50 μV'yi aştığında, stimülasyon yoğunluğunu kademeli olarak maksimum çıktının %1'i kadar azaltın.
10. RMT olarak 50 ardışık tek darbeli stimülasyonda 10 μV'ye eşit veya daha büyük en az beş MEP'yi uyandıran minimum stimülasyon yoğunluğunu, bu konum sıcak nokta olarak tanımlanmış şekilde kaydedin. Altı stimülasyondan sonra bir sıcak nokta belirlenemezse, bobini bir sonraki konuma taşıyın.

4. Bireyselleştirilmiş işleve özgü hedefli rTMS

1. Kişiselleştirilmiş işleve özgü hedefi tanımlayın.
   1. Ön işleme yazılımını açtıktan sonra, DPARSF 5.4'e tıklayın, ardından Ek Dosya 1'de gösterilen belirli parametreleri kullanarak görev durumu verilerini önceden işlemek için DPARSF Advanced Edition'ı seçin. Dilim zamanlaması ve kafa hareketi düzeltmeleri gerçekleştirin. İşlevsel görüntüleri yapısal görüntülere birlikte kaydedin ve en fazla 6 mm'lik yarı genişlikte (FWHM) tam genişlikte uzamsal yumuşatma uygulayın.
      NOT: Belirli parametreleri makine modeline veya tarama görevine göre ayarlayın.
   2. SPM12'yi açın ve Tahmini Ortak Kaydet'e tıklayın. Referans Görüntü için, T1Img klasöründen "sub*crop_1.nii" adlı dosyayı seçin. Kaynak Görüntü için, RealignParameter klasöründen "mean*.nii" dosyasını seçin. Diğer Görüntü için FunImgAR klasöründen "ra*.nii" dosyasını seçin.
      NOT: Hareket düzeltme ve dilim zamanlaması düzeltmesinden sonra oluşturulan işlevsel görüntü dosyasını "Diğer Görüntü" olarak kullanın. Araştırmanın amacına bağlı olarak alternatif dosyalar seçilebilir.
   3. Segmente Tıklayın | Volumes tuşuna basın ve T1Img klasöründen "sub*crop_1.nii" adlı dosyayı seçin. Deformasyon Alanları için Ters + İleri'yi seçin ve ardından Çalıştır'a tıklayın. "sub*.nii" dosyasını T1Img klasöründen bölümlere ayırmak için bu işlemi tekrarlayın.
      NOT: Bireysel görev etkinleştirme noktasını hesaplamak için "sub*.crop_1 nii" segmentine ayırın. Standart alan maskesini ayrı alana dönüştürmek için "sub*.nii" segmentini açın.
   4. Smooth'a tıklayın, Image to Smooth seçeneği için FunImgAR klasöründen "ra*.nii" dosyalarını seçin ve FWHM alanına 6 6 6 girin.
   5. Bireysel aktivasyon haritaları elde etmek için birinci seviye analiz yapın ve stimülasyon hedefi olarak aktivasyonun tepe vokselini belirleyin. Aşağıdaki üç adımı ekleyin:
      1. "indiv_act" adlı yeni bir klasör oluşturun ve 1. seviyeyi belirtin'e tıklayın. Dizin alanında, "indiv_act" klasörünü seçin, tasarım için Birimler'e tıklayın, Taramalar'ı seçin ve Taramalar arası aralık için 2 girin. Veri ve Tasarım bölümünde, Taramalar altında "sra*.nii" dosyalarını seçin; Koşul bölümünde, Ad öğesini (özel ad) öğesine dokunun, Başlangıç için 0 30 60 90 girin ve Süreler'i 15 olarak ayarlayın. Birden çok regresöre tıklayın ve RealignParameters'tan "rp_a*.txt" dosyasını seçin.
         NOT: Başlangıç ve Süre bilgilerini gerçek deney tasarımına göre doldurunuz.
      2. Tahmin: "SPM.mat'ı Seç" bölümünde, "indiv_act" klasöründen "SPM.mat" dosyasını seçin ve "spmT_0001" görev aktivasyon haritasını oluşturun.
      3. Sonuçlar'a tıklayın, "indiv_act" klasöründen "SPM.mat" dosyasını seçin, t-kontrastını kontrol edin ve Yeni kontrast tanımla'ya tıklayın. Ad alanına özel bir ad girin, kontrast alanına 1 0 girin, Gönder'e tıklayın | Tamam | Bitti. Maskelemeyi uygula'da Yok'u seçin; Denetlemek için p değeri ayarlaması altında, 0,001 değeriyle Yok'u seçin; & Extend eşik değerini 0 olarak ayarlayın.
   6. Normalleştir'e tıklayın (Yaz) | Veriler. Deformasyon Alanları'nda, T1Img klasöründen "iy_Crop_1" dosyasını seçin. Yazılacak görüntü için M1 beyin bölgesi maskesini seçin. Bireysel Sınırlayıcı Kutu ve Voksel boyutlarını girin.
      NOT: Verilerin belirli özelliklerine bağlı olarak Sınırlayıcı Kutu ve Voksel boyutlarını girin.
   7. Coregister (Reslice) seçeneğine tıklayın, ardından Görüntü Tanımlama Alanı için "indiv_act" klasöründen spmT_0001 seçin. Görüntü Yeniden Dilimlenecek için, adım 4.1.6'da oluşturulan "w*.nii" dosyasını seçin.
   8. Bireysel görev etkinleştirme tepe noktasını hesaplayın: MATLAB'da, sıralama pozitif kodunu çalıştırın. InputName1 için, adım 4.1.7'de oluşturulan "rw*.nii" dosyasının yolunu seçin; InputName2 için "indiv_act" klasöründen "spmT_0001" dosyasının yolunu seçin; InputName3 için çıkış klasörü yolunu seçin. Sıralanan sonuçlarda negatif bir değere (sol yarıküre) sahip ilk X koordinatı, bireysel görev etkinleştirme zirvesidir; Bu noktanın koordinatlarını kaydedin.
2. Kişiselleştirilmiş işleve özgü hedefi bulun (gezinilen).
   1. Katılımcının RMT'sine dayalı olarak stimülatörün çıkış yoğunluğunu belirleyin.
   2. Katılımcının rahatça oturduğu ve başa takılan bir kalibratör taktığı çerçevesiz bir stereotaktik optik izleme nöronavigasyon sistemi kullanın.
   3. Anatomik seçeneğe tıklayın: Katılımcının T1 ağırlıklı yapısal görüntülerini kafa modelleme için navigasyon sistemine aktarın.
   4. Yeniden Yapılandırma seçeneğine tıklayın: Görüntüdeki dış görünümü yeniden oluşturun.
   5. Yer İşaretleri seçeneğine tıklayın: Baştaki dört yer işaretini (nasion, burun ucu ve her iki taraftaki preauriküler noktalar) işaretlemek için yerelleştirici aracını kullanın.
   6. Hedef seçeneğine tıklayın: Beyin bölgesindeki hedef yörüngeyi belirleyin ve oluşturun. Katılımcının bireysel görüntülerinde stimülasyon hedefini bulun. Konumlandırdıktan sonra, artı işaretiyle hizalamak için hedefi hareket ettirin. TMS yerelleştirmesini tamamlayın.
      NOT: Bobini kafa derisine teğet yapın ve stimülasyon odağını hedefle hizalayın.
3. Kişiselleştirilmiş işleve özgü hedefi (gezinmemiş) bulun.
   NOT: Kafa derisi hedef lokalizasyonu için tüm kodlar şurada verilmiştir: Ek Dosya 2.
   1. Standart kafa derisi maskesini elde etmek için Montreal Nöroloji Enstitüsü (MNI) standart beyin şablonunu (DPABI'nin Şablonlar klasöründe bulunan mni_icbm152_t1_tal_nlin_asym_09c.nii) segmentlere ayırmak için SPM12'yi kullanın. Belirli adımlar aşağıdaki gibidir:
      1. SPM12'yi açın, fMRI'ye tıklayın ve ardından açılır menüden Segment'i seçin. Parametreler arayüzünde, Birimler düğmesine tıklayın, Birimler seçeneğinden standart beyin şablonu dosyasını (yani MNI beyin şablonu) seçin ve ardından Ters + İleri'yi seçmek için Deformasyon Alanları'na tıklayın.
      2. Standart kafa derisinin iç ve dış kenarlarını ana hatlarıyla belirtin: MATLAB'da kod kenarlarını çalıştırın. Açılır pencerede c5.nii görüntüsünü seçin, Bitti'ye tıklayın ve "c5_edges.nii" dosyasını oluşturun.
      3. Standart kafa derisinin en dış kenar görüntüsünü ana hatlarıyla belirtin: MATLAB'da outer_edge kodunu çalıştırın. Açılır arayüzde, c5_edges.nii dosyasını seçin ve standart alanda kafa derisi sınırını temsil eden "c5_outer_edge.nii" dosyasını oluşturmak için Bitti'ye tıklayın.
   2. Standart kafa derisi kenarını tekrar bireysel alana dönüştürmek için SPM12'yi kullanın. Menü arayüzünde Normalleştir (Yaz) seçeneğine tıklayın, ardından parametreler arayüzünde Veri'ye tıklayın. Deformasyon Alanları'nda, T1Img klasöründen iy_sub*.nii dosyasını seçin. Yazılacak Görüntüler için c5_outer_edge.nii'yi seçin ve tek tek sınırlayıcı kutu ve voksel boyutlarını girin.
   3. Kortikal koordinatları kafa derisi koordinatlarına dönüştürün: TransCortex2Scalp kodunu MATLAB'da açın ve ilk satırı çalıştırın. Açılır arayüzde, bireysel görev etkinleştirme noktası koordinatlarını girin ve wc5_outer_edge.nii dosyasını seçin. Kafa derisi koordinatlarını kaydedin.
   4. DPABI_Viewer açın, Altlık'a tıklayın ve tek tek T1 yapısal görüntüsünü seçin. Dört yer işareti noktasının koordinatlarını bulun ve kaydedin: sol ve sağ kulak kepçesi tepeleri, nasion ve inion.
   5. Kafa derisi orijinini tanımlayın: MATLAB'da kesişim kodunu açın. Düzenleyicide, dört yer işareti noktasının koordinatlarını belirtilen konumlarına girin. Sol ve sağ kulak uçlarını nasion ve inionu bağlayan çizgi ile birleştiren çizginin kesişme koordinatlarını hesaplamak için kodu çalıştırın, ardından koordinatları kaydedin.
   6. Kesişme noktasını Z ekseni boyunca kafa derisine taşıyın: Kaynak kodunu MATLAB'da açın. Düzenleyicideki H noktası konumunu tanımla alanına kesişme noktası koordinatlarını girin. Kodu çalıştırın, ardından kafa derisi orijin koordinatları O'yu almak için açılır pencerede wc5_outer_edge.nii dosyasını seçin.
      1. X eksenini tanımlamak için iki kulak ucunu birleştiren bir çizgi ve Y eksenini tanımlamak için nasion ile dış oksipital çıkıntıyı birleştiren bir çizgi çizin. Her ikisine de dik olan eksen, Z eksenini tanımlar. XY ekseninin oluşturduğu iki boyutlu düzlem, XY düzlemidir.
   7. Kafa derisi orijini O ile her bir noktaya olan gerçek mesafeyi hesaplayın: Mesafe kodunu çalıştırın, açılır arayüzde wc5_outer_edge dosyasını seçin ve Komut Penceresinde , kafa derisi orijinini, kafa derisi hedefini ve dört yer işareti noktasını girmek için istemleri izleyin.
      NOT: "Her nokta", adım 4.3.4'teki dört kafa derisi yer işareti noktasını ve kafa derisi hedefini ifade eder. Bu kod, aynı anda yalnızca bir nokta ile diğeri arasındaki yay mesafesini hesaplayabilir. Farklı bir nokta çifti arasındaki mesafeyi hesaplamak için kodu yeniden çalıştırmanız gerekir.
   8. Kafa derisi hedefini ve kafa derisi orijini birleştiren çizgi ile XY düzlemindeki X ekseni arasındaki açıyı hesaplayın: Kodu calculate_angle_X_axis açın ve ilk satırı çalıştırın. Komut Penceresinde , kafa derisi orijininin koordinatlarını ve istendiği gibi stimülasyon hedefini girin.
   9. Önceki adımlarda hesaplanan mesafe ve açıya göre karşılık gelen yumuşak cetvel konumunu sabitlemek için hedefleme cetvelini ( Şekil 3'te gösterildiği gibi) kullanın. Saç derisini yıkanabilir bir kalemle işaretleyin. Kafa derisi stimülasyon hedefinin lokalizasyonunu tamamlayın (Şekil 4).
4. rTMS
   1. Stimülasyon yoğunluğu, frekans (10 Hz), süre (3 sn), her trende darbe sayısı (30 darbe), bekleme süresi (12 sn), tren sayısı (60 tren) ve günde verilen toplam darbe sayısı (1.800 darbe) dahil olmak üzere stimülasyon parametrelerini ayarlamak için tekrarlayan modu seçin.
   2. Oturumu kaydedin ve stimülasyonu başlatmak için Çalıştır düğmesine basın.
      NOT: Stimülasyon yoğunluğu, bu çalışmada %100 RMT olarak ayarlanan katılımcının RMT'sine göre ayarlanmıştır.
   3. Stimülasyon sona erdikten sonraki yarım saat içinde, katılımcının stimülasyondan önce kullanılanla aynı tarama dizisini kullanarak başka bir MRI taramasından geçmesini sağlayın.

5. rTMS modülatör etki tespiti (MRI veri işleme ve analizi)

NOT: RS-fMRI veri önişlemeyi gerçekleştirmek için aşağıdaki özel adımları içeren önişleme yazılımını kullanın:

1. Sinyal dengesini sağlamak ve katılımcıların tarayıcı gürültüsüne uyum sağlamasına izin vermek için ilk 10 zaman noktasını kaldırın.
2. Dilimler arasındaki alım süresi gecikmesini düzeltin.
3. Kafa hareketi düzeltmesi yapın.
   NOT: Özel çalışma gereksinimlerine bağlı olarak farklı kafa hareket sınırları ayarlanabilir.
4. EPI şablonunu kullanarak işlevsel görüntüleri MNI alanına normalleştirin.
5. Beyaz cevher, beyin omurilik sıvısı ve altı kafa hareketi parametresinden gelenler de dahil olmak üzere rahatsız edici sinyalleri geriletin.
6. Doğrusal eğilimleri kaldırın.
7. Bant geçiren filtreleme uygulayın (0,01-0,1 Hz).
8. FWHM'si 6 mm olan bir Gauss çekirdeği kullanarak uzamsal yumuşatma yapın.
9. Düşük frekanslı dalgalanma genliği (ALFF) ve işlevsel bağlantı (FC) dahil olmak üzere ön işlemeden sonra beyin aktivitesi ölçümlerini hesaplayın. Hem navigasyonlu hem de navigasyonsuz koşullar altında rTMS öncesi ve rTMS sonrası arasındaki yerel beyin aktivite metriklerindeki (ALFF ve FC) farklılıkları hesaplayın ve fark haritaları üzerinde eşleştirilmiş t-testleri yapın (GRF düzeltmesi, voksel p < 0.001, küme p < 0.05).

Sonuçlar

Eşleştirilmiş t-testi ve iki yönlü varyans analizi, hem seyredilen hem de seyredilmeyen koşullar altında rTMS öncesi ve sonrası ALFF veya FC'deki değişiklikler arasında anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir (GİF düzeltmesi, voksel p < 0.001, küme p < 0.05). Seyrüsefer ve seyrüsefer dışı koşullar arasında anlamlı bir fark gözlenmedi. Bu sonuç beklentilerimizle uyumludur ve navigasyon dışı yöntemimizin navigasyon yöntemine kıyasla önemli bir dezavantajı olmadığını göstermektedir. Önemli farklılıklar olmadığına dair desteklenmeyen iddialarda bulunmaktan kaçınmak için, her iki rTMS koşulu için tek örnekli t-testi haritalarını burada sunuyoruz (düzeltilmemiş, voksel p < 0.05) (Şekil 5). Bu sonuçlar, FDR veya GRF düzeltmesi gibi herhangi bir çoklu karşılaştırma ayarlamasından sağ çıkamaz. Navigasyonsuz ve navigasyonlu yöntemler tarafından indüklenen beyin fonksiyonu değişikliklerinin eşdeğerliğini değerlendirmek için, Cohen'in d'si kullanılarak bir güç analizi yapıldı. Sonuçlar, ALFF için Cohen d değerinin 0.22 olduğunu, FC için Cohen d değerinin ise 0.56 olduğunu gösterdi.

Şekil 1: Eşleştirilmiş t-testleri için sonuçlar. (A) Aktivasyon tabanlı ve APB etkin nokta tabanlı işlevsel bağlantı arasındaki farklar (GRF düzeltmesi, tek voksel p < 0.001, küme seviyesi p < 0.05). (B) 25 katılımcıda kendi kendine başlatılan ve görsel kılavuzlu parmak vuruşu görevleri arasındaki beyin aktivasyonundaki farklılıklar (FDR düzeltmesi, q < 0.05). (C) 35 katılımcıda kendi kendine başlatılan ve görsel kılavuzlu durum aktivasyonuna dayalı fonksiyonel bağlantı arasındaki farklar (GİF düzeltmesi, tek voksel p < 0.001, küme p < 0.05). Şekil 1A , Wang ve ark. (2020)⁵; Şekil 1B,C, Wang ve ark. (2023)⁶. Kısaltmalar: APB = Abductor Pollicis Brevis; GRF = Gauss Rastgele Alanı; FDR = Yanlış Keşif Oranı. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 2: Deneysel tasarım akış şeması. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 3: Hedefleme cetvelinin şematik diyagramı. (A) Hedefleme cetvelinin önden görünümü. 1. Tutamak; 2. Kafa derisi ankraj noktası (yani, XY düzlemindeki kafa derisi orijini); 3. Sert ölçüm cetveli (akrilik malzeme); 4. Dönebilen ve esnek ölçüm cetveli (silikon malzeme). (B) Kafa derisi ankraj noktasının büyütülmüş görünümü (yani, A'da 2'nin büyütülmüş bir görünümü). (C) Esnek ölçüm cetvelinin büyütülmüş görünümü (yani, A'da 3 ve 4'ün büyütülmüş görünümleri). Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 4: Fonksiyona özgü kortikal hedefin fonksiyona özgü kafa derisi hedefine dönüştürülmesi. Kırmızı nokta, işleve özgü kortikal hedefi, yeşil nokta işleve özgü kafa derisi hedefini ve mavi nokta, kafa derisindeki 2B koordinat sisteminin kökenini gösterir. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Şekil 5: Tek örnekli t-testleri için sonuçlar. (A) Beyin fonksiyonu üzerinde seyredilmemiş rTMS modülatör etkileri (p < 0.05, düzeltilmemiş). (B) Beyin fonksiyonu üzerinde gezinilmiş rTMS modülatör etkileri (p < 0.05, düzeltilmemiş). Kısaltmalar: FC = işlevsel bağlantı; ALFF = düşük frekanslı dalgalanmanın genliği; rTMS = tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon. Bu rakamın daha büyük bir sürümünü görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Dosya 1: Protokol bölümü 4.1.1'de belirtildiği gibi DPARSF Advanced Edition'da kullanılan parametreler. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Dosya 2: Bu çalışmada kullanılan MATLAB kodunu içeren zip klasörü. Bu dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Ek Şekil S1: Kendi kendine başlatılan parmak vurma görevi. Görev, her biri 30 saniye süren ve toplam uzunluğu 4 dakika olan sekiz bloktan oluşuyordu. Bu Dosyayı indirmek için lütfen buraya tıklayın.

Tartışmalar

Bu çalışmada, nörogörüntüleme teknikleri ile tanımlanan belirli işlevlerle ilişkili beyin bölgeleri olan işleve özgü hedefler kavramını öneriyoruz. Önceki çalışmalardan ^8,9,10 ilham alarak, fonksiyona özgü kortikal alanlara karşılık gelen kafa derisi hedeflerini bulmak için yeni bir araç seti ^7,11,12 geliştirdik ve navigasyon ekipmanına ihtiyaç duymadan fonksiyona özel hedefli rTMS'yi etkinleştirdik. Navigasyon ekipmanı kullanılarak yapılan stimülasyon ile karşılaştırıldığında, beyin fonksiyonu etkilerinde önemli bir fark gözlenmedi. Bu, belirli durumlarda, yöntemimizin pahalı navigasyon ekipmanına ihtiyaç duymadan kişiselleştirilmiş işleve özgü hedeflenen rTMS'ye ulaşabileceğini göstermektedir.

Deneysel protokoldeki temel adımlar
Navigasyonsuz rTMS lokalizasyonunun doğruluğunu sağlamak için operatör, hedefleme cetveli üzerindeki ölçeği sol ve sağ kulak yer işaretleri, nasion ve inion ile hizalamalıdır. Saç kalınlığından kaynaklanan ölçüm hatalarını en aza indirmek için tartı, kafa derisi yüzeyine sıkıca bastırılmalıdır. Bu süreç, lokalizasyon doğruluğunu artırmak ve stimülasyon bölgesinin hassas bir şekilde hedeflenmesini sağlamak için çok önemlidir.

Deneysel yöntemde iyileştirmeler ve olası teknik sorunlar
Bu yöntem daha önce geliştirilmiş bir tekniğin¹¹ gelişmiş bir versiyonu olduğundan, şu ana kadar iyileştirilmesi gereken herhangi bir alan tespit edilmemiştir. Potansiyel teknik sorunlarla ilgili olarak, kafatası şeklindeki bireysel farklılıklar bazı katılımcılarda daha az belirgin oksipital çıkıntılara neden olabilir ve bu da lokalizasyon hatalarına yol açabilir. Bu gibi durumlarda, oksipital çıkıntı atlanabilir ve diğer yer işaretleri (sol ve sağ kulak işaretleri ve nasion gibi) doğruluktan ödün vermeden lokalizasyon için kullanılabilir, çünkü fazlalık zaten geliştirme aşamasına dahil edilmiştir.

Navigasyonsuz rTMS yönteminin sınırlamaları
Navigasyonlu rTMS ile karşılaştırıldığında temel fark, bobinin stimülasyon hedefine olan göreceli mesafesini ve yönünü gerçek zamanlı olarak izleyememesidir. Bununla birlikte, navigasyonlu rTMS ile bile, gerçek zamanlı izleme hala deneyimli operatörlerin manuel ayarlamalar yapmasını gerektirir.

Deneysel yöntemin mevcut yöntemlere göre önemi
Navigasyon ekipmanı ile karşılaştırıldığında, yöntemimiz uzun konumlandırma veya ekipman kalibrasyonu gerektirmez. Bunun yerine, kullanıcılar MRI verilerini kod komut dosyasına girer ve ardından kod aracılığıyla karşılık gelen mesafeleri hesaplar, ardından konumlandırma bir ölçüm aracı kullanılarak hızlı bir şekilde tamamlanır. Deneyimlerimize dayanarak, bu yöntem, navigasyonda yer alan karmaşık prosedürlere kıyasla en az 15 dakika tasarruf sağlar. Navigasyon ekipmanı tipik olarak pahalı donanım ve özel eğitim gerektirirken, yöntemimiz hızlı, kullanışlı ve hassas yerelleştirme elde etmek için yalnızca MRI görüntüleri ve standart hesaplamalar gerektirir ve hem ön maliyetleri hem de operasyonel karmaşıklığı önemli ölçüde azaltır.

Maliyet açısından, ölçüm aracımıza fikri mülkiyetin korunmasına yardımcı olan ancak üretim maliyetlerini önemli ölçüde artırmayan bir buluş patenti (ZL202411874788.9)¹². verilmiştir. 3D modelleme şu anda devam ediyor ve yakında klinik işbirlikçilerimiz için aracı 3D olarak yazdırabileceğiz. Maliyet hususları, en başından itibaren tasarım aşamasına entegre edildi. Aracı satın almak isteyen işbirlikçi olmayanlar için fiyat sadece 500 CNY'dir (yaklaşık 70 USD), bu da patent korumasına rağmen uygun olmaya devam etmektedir.

Yöntemin belirli araştırma alanlarındaki önemi ve potansiyel uygulamaları
rTMS müdahalesi ve tedavisi son yıllarda hem araştırma hem de klinik alanlarda giderek artan bir popülerlik kazanmıştır. Tüm terapötik teknikler gibi, gelişme de belirli işlevleri hedefleyen kesin, kişiselleştirilmiş tedavilere doğru ilerlemektedir. Bununla birlikte, navigasyon sistemleri ve ekipmanları pahalıdır ve Çin'deki çoğu hastanenin şu anda bu tür cihazlara erişimi yoktur. Bu yöntem, navigasyona ihtiyaç duymadan bireyselleştirilmiş, işleve özgü hedeflenmiş rTMS sorununu ele alır. Kortikal hedef koordinatlarını kafa derisine yansıtır ve kafa derisi yüzeyindeki koordinatları işaretlemek için bir araç kullanır. Bu yaklaşımda kullanılan fMRI tabanlı kortikal hedefleme yöntemi, uluslararası navigasyon sistemleri ve ekipmanları tarafından kullanılan fMRI hedef koordinatları ile aynıdır. Bobin ile stimülasyon hedefi arasındaki gerçek zamanlı göreceli mesafeyi ve yönü izleyemese de, mevcut klinik "kör hedefleme" yöntemlerine (cilt yüzeyinde anatomik işaretler kullanmak veya el motoru sıcak noktasını seçmek gibi) göre hala avantajlar sunar. Bu yöntem, kesin gerçek zamanlı navigasyon ile "kör hedefleme" arasında bir geçiş yaklaşımı görevi görür. Navigasyon sistemleri ve ekipmanı olmayan klinik kurumlar için pratik klinik sorunları çözebilir. Bu yöntem, fMRI kılavuzluğunda TMS hassas tedavisini önemli ölçüde teşvik edecek, daha etkili stimülasyon hedeflerinin keşfedilmesine ve çeşitli nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar için tedavilerin etkinliğinin artırılmasına yol açacaktır.

Malzemeler

Name	Company	Catalog Number	Comments
Brainsight Neuronavigation system	Rogue Research Inc.	KITBSF0104
DPABI_V7.0 toolkit	DeepBrain		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
Magstim Rapid2	The MAGSTIM Company Limited	3012-00
SPM12 (7771)	Wellcome Centre for Human Neuroimaging		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
The Brainsight 2 channel electromyography acquisition device	Rogue Research Inc.	NTBX001001