항행 장비가 없는 경우 경두개 자기 자극을 위한 기능별 표적 국소화(Localizing Function-specific targets for Transcranial magnetic stimulation in the absence of navigation equipment)

요약

이 논문은 항법 장비를 사용할 수 없을 때 반복적인 경두개 자기 자극 중재 또는 치료를 위해 기능별 표적을 국소화하는 방법을 설명합니다.

초록

반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 뇌의 신경 활동을 조절하는 비침습적 기술입니다. 연구에 따르면 rTMS는 신경 가소성을 조절하고 신경망 재구성을 촉진할 수 있으며 뇌졸중과 같은 신경 정신 질환에 널리 적용되고 있습니다. 일부 연구에서는 rTMS가 뇌졸중 재활에 도움이 될 수 있다고 제안하지만, 그 효능은 여전히 불확실한데, 이는 핸드 모터 핫스팟의 전통적인 국소화에 한계가 있기 때문일 수 있습니다.

핸드 모터 핫스팟은 비자발적 움직임을 나타내는 피질 척수 또는 피라미드 관의 전도성을 반영하는 모터 유발 전위(MEP)에 의해 결정됩니다. 대조적으로, 운동 작업의 기능적 자기 공명 영상(fMRI) 활성화 지점은 지각과 운동 실행을 모두 포함하는 기능별 목표를 정의하여 자발적인 움직임을 나타냅니다. 이를 바탕으로 우리는 특정 기능을 목표로 하는 뇌 영상 기술을 통해 식별된 표적인 기능별 표적의 개념을 제안합니다. 기능별 표적은 운동 인지와 관련된 뇌 영역과 더 강력하고 광범위한 기능적 연결성을 나타내며, 잠재적으로 핫스팟보다 더 효과적인 조절 효과를 제공할 수 있습니다.

우리는 이전 연구에서 기능별 표적의 조절 효과를 조사하고 검증했습니다. 그러나 항행 장비가 없는 기관은 이러한 기능별 표적을 활용할 수 없습니다. 따라서 우리는 뇌졸중 후 동측 반구에서 rTMS 표적을 정의하고 국소화하도록 특별히 설계된 기능별 표적에 대한 비탐색 국소화 방법을 개발하여 기능별 표적 rTMS를 적용할 때 항행 장비가 부족한 기관이 직면하는 문제를 해결했습니다.

서문

반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 뇌 활동을 조절할 수 있는 비침습적 신경조절 기술로, 뇌졸중 환자의 손 운동 기능 장애 재활과 같은 신경 정신 질환 치료에 널리 사용되어 왔습니다. 일부 연구에서는 rTMS가 뇌졸중 후 후유증에 치료 효과가 있는 것으로 나타났지만^{, 1,2,3} 그 효능은 불확실하다. 이러한 불확실성의 주요 이유 중 하나는 정확한 자극 대상을 식별하기 어렵다는 것입니다. 운동 기능을 대상으로 하는 TMS 연구는 종종 C3/C4를 자극 대상으로 사용하여 국소화를 위해 International 10-20 Electroencephalogram 시스템에 의존하거나 수동 운동 핫스팟과 같은 개별화된 대상을 사용합니다. 그러나 이러한 방법은 TMS의 영향을 받는 피질 영역을 정확하게 결정할 수 없습니다. 기능적 자기공명영상(fMRI)에 의한 표적 rTMS는 우울증 치료에 널리 사용되어 왔습니다.

우리의 이전 연구는 또한 보조 운동 영역⁴를 자극하여 뚜렛 증후군을 치료하는 데 그 응용을 탐구했지만 아직 주요 운동 영역(M1)에 적용되지 않았습니다. rTMS의 경우, M1은 손 운동 핫스팟을 포함하기 때문에 다른 뇌 영역과 구별됩니다. TMS에 의해 유도된 근육 수축은 불수의적 움직임을 나타내며, 피질척수관 또는 피라미드관을 통한 하향식 전도를 반영한다. 대조적으로, 손가락 두드리기 작업 중 fMRI에 의해 정의된 활성화 피크 복셀은 자발적 움직임5을 나타내는 운동 인지에 관여하는 뇌 영역과 기능적으로 더 많이 연결되어^{있습니다.} 그러므로, 운동장애를 치료할 때, fMRI에 의해 정의된 과제 관련 "활성화"를 기능별 표적으로 사용하면 치료 결과를 개선할 수 있다 ^5,6. 이전 연구에서는 fMRI를 사용하여 시각 유도 과제와 자기 주도 과제 간의 뇌 활성화 패턴을 비교한 결과, 자기 주도 과제가 적극적 재활 훈련의 요건에 더 밀접하게 부합한다는 것을 확인했다⁶. 우리는 원래 연구의 데이터 하위 집합을 재분석하여 이 결과를 확인했습니다(그림 1).

특정 뇌 기능 영역을 정확하게 조준하려면 정확한 탐색 도구가 필요합니다. 그러나 현재 시스템은 작동이 번거롭고 기능이 제한적일 뿐만 아니라 헤드 마운트 캘리브레이터는 종종 시술 중에 안정적으로 유지되지 못하고 이동하기 쉬우며 비용이 많이 들며 때로는 최대 100만 위안(CNY), 약 140,000달러(USD)의 비용이 들기도 합니다. PRECISE(Precision Medicine Consortium for Imaging-Guided Transcranial Magnetic Stimulation Therapy)의 회원 기관들의 사용 패턴에 대한 조사에 따르면, 이러한 단점으로 인해 내비게이션 기술이 잠재적인 이점에도 불구하고 중국 내 TMS 연구 및 임상 실습의 5% 미만에서 사용되고 있습니다. 그러나 더 중요한 것은 이러한 시스템이 표적을 "정의"하는 것, 즉 자극에 가장 적합한 영역을 선택하는 중요한 문제를 해결하지 않고 자극 부위를 "찾는 것"에만 초점을 맞춘다는 것입니다. 높은 비용, 운영 복잡성 및 시간 요구를 감안할 때 이러한 장치가 아직 널리 임상적으로 채택되지 않은 이유입니다.

항행 장치 없이 기능별 표적을 사용하는 문제를 해결하기 위해 비항행 표적 rTMS 방법을 탐구했습니다. fMRI를 사용하여 운동 피질에서 기능별 표적을 식별하고 이를 두피 표면에 투사하여 항행 장비 없이도 표적을 정의하고 위치를 파악할 수 있었습니다⁷. 비탐색 rTMS는 전체 프로세스에 걸쳐 실시간 모니터링을 제공하지는 않지만, 내비게이션 장치를 사용할 수 없는 임상 조건에서 표적 위치 파악의 정밀도 문제를 해결합니다. 이 논문은 전반적인 연구 근거를 자세히 설명하고 전체 실험 과정을 간략하게 설명하며, 특히 탐색 조건과 비탐색 조건 모두에서 기능별 표적이 뇌 기능에 미치는 영향을 비교하는 데 중점을 둡니다. 기능별 표적 rTMS의 타당성을 검증하기 위해 본 연구에는 건강한 개인만 포함되었습니다.

프로토콜

이 작업은 청두 체육 대학의 윤리 위원회의 승인을 받았으며 모든 참가자는 서면 동의서를 제공했습니다(그림 2). 이 프로토콜은 비탐색 기능과 탐색된 기능별 대상 rTMS를 비교합니다.

1. 참가자 모집

1. 건강한 오른손잡이 성인 참가자 10명(22세에서 29세, 여성 5명, 남성 5명, 평균 연령 24± 2세)을 모집합니다. 머리 움직임이 평행 이동 시 2.5mm 또는 회전 시 2.5°를 초과하기 때문에 한 명의 참가자를 제외합니다. 마지막으로 통계 분석에 9명의 참가자를 포함합니다.
   1. 포함 기준
      1. 18세에서 30세 사이의 참가자를 모집하며, 오른손잡이이고, MRI 및 TMS 안전성 검사를 모두 통과했으며, 간질이나 기타 신경 또는 정신 질환의 병력이 없습니다.
      2. 참가자가 MRI 스캔에 대한 금기 사항이 없고, 뇌 손상 또는 심각한 심장 질환 병력이 없으며, 현재 항간질제 또는 항응고제를 복용하고 있지 않은지 등의 추가 기준을 충족하는지 확인합니다.
      3. 의식 장애가 없고, 신체에 금속 물체(예: 심박 조율기, 금속 치과 임플란트 또는 자궁 내 장치)가 없고, 심각한 폐소 공포증이나 임신이 없으며, 시력이 정상이거나 정상으로 교정된 참가자를 모집합니다.
2. 실험 후 데이터 제외 기준
   1. 실험을 완료할 수 없거나 fMRI 스캔 중 머리 움직임이 2.5mm 평행 이동 또는 2.5° 회전을 초과하는 참가자의 데이터를 제외합니다.
3. 실험 전 참가자 가이드라인
   1. 모든 참가자가 연구의 목적, 실험 절차, 관련된 잠재적 부작용 및 위험을 설명하는 정보에 입각한 동의서에 서명했는지 확인합니다.
   2. 참가자에 대한 안전 검사를 실시합니다.
   3. 실험의 원활한 실행을 위한 실험 절차 및 주의 사항을 설명합니다.
   4. 실험 전에 참가자들에게 술, 커피 또는 격렬한 운동을 피하도록 조언합니다.
   5. 참가자들에게 충분한 수면을 취하고 늦게까지 깨어 있지 않도록 상기시킵니다.

2. fMRI 데이터 수집

참고: 모든 참가자는 중국 전자 과학 기술 대학의 칭수이허 캠퍼스에 있는 자기 공명 뇌 영상 센터에서 3T GE MR750 스캐너를 사용하여 MRI 스캔을 받습니다. 각 스캐닝 세션에는 T1 가중치 구조 이미지, 8분 휴지 상태 fMRI(RS-fMRI) 및 4분 Task-fMRI가 포함됩니다. 참가자는 두 가지 rTMS 중재를 받습니다: 하나는 내비게이션이 있는 중재이고 다른 하나는 내비게이션이 없는 중재이며, 잔류 효과를 제거하기 위해 세션 사이에 1주일 간격이 있습니다. 각 개입 전후에 총 4번의 스캔으로 MRI 스캔을 수행합니다.

참고: 참가자 간에 탐색된 조건과 탐색되지 않은 조건의 순서를 상쇄합니다.

1. 스캔 절차
   1. MRI실에 들어가기 전에 참가자에게 귀마개를 착용하여 소음을 줄이고 모든 금속 물체가 제거되었는지 확인합니다.
   2. 참가자가 스캔하는 동안 수행해야 하는 작업을 설명합니다.
   3. 참가자가 스캔 침대에 누운 자세로 누워 있는지 확인하고 머리의 움직임을 최소화하기 위해 폼 패드를 사용하여 머리를 단단히 고정합니다.
   4. RS-fMRI 스캔 중 참가자에게 눈을 감고, 의도적인 생각을 피하고, 잠들지 않도록 깨어 있도록 지시합니다.
   5. 이미지를 지정된 네트워크 드라이브 또는 외부 저장 장치로 수동으로 내보냅니다.
2. 스캐닝 매개변수
   1. 다음 RS-fMRI 스캐닝 매개변수를 사용하십시오: 반복 시간(TR) = 2,000ms, 에코 시간(TE) = 30ms, 플립 각도(FA) = 90°, 시야(FOV) = 220mm × 220mm, 매트릭스 = 64 x 64, 슬라이스 두께/간격 = 3.4mm/0mm, 총 41개의 슬라이스, 전체 뇌를 커버하고 240개의 시점을 수집합니다.
   2. 다음 T1 가중치 구조 이미지 스캐닝 매개변수를 사용합니다: SPRG(Spoiled Gradient Recall Echo) 시퀀스, 시상 스캔 TR/TE = 8.2ms/2.98ms, FA = 8°, FOV = 256mm x 256mm, 매트릭스 = 256 x 256, 슬라이스 두께/간격 = 1mm/0mm, 166개의 슬라이스가 전체 뇌를 덮고 있습니다.
   3. 120개의 시점만 수집된다는 점을 제외하고는 RS-fMRI와 동일한 task-fMRI 스캐닝 매개변수를 사용합니다.
3. 작업 실행 세부 정보
   1. 참가자를 손바닥이 위를 향하도록 하고 버튼 상자를 들고 있습니다.
   2. 참가자의 머리와 코일 사이에 수건을 놓아 머리를 안정시키고 움직임을 최소화합니다.
   3. 블록 디자인, 자기 주도 작업(4분): 화면에 "+" 이미지가 나타나면 참가자들에게 휴식을 취하도록 요청합니다. 시계 이미지가 화면에 나타나면 참가자에게 2초마다 오른손 엄지 손가락으로 버튼을 눌러 스스로 시간을 재도록 지시합니다(보충 그림 S1).

3. 휴지 운동 임계값(RMT) 측정

참고: Magstim Super Rapid2 자극기에 부착된 70mm 8자 코일을 사용하여 단일 펄스 자극으로 RMT를 측정하기 위해 표면 근전도검사(EMG)를 사용하여 우측 외전근 Policis brevis 근육(APB) 근육의 모터 유발 전위(MEP)의 진폭을 기록합니다.

1. 간섭을 피하고 안전을 보장하기 위해 테스트하기 전에 모든 금속 물체를 제거하십시오.
2. 참가자들이 의자에 앉아서 완전히 휴식을 취하도록 합니다.
3. 각질 제거 스크럽과 75% 알코올을 참가자의 손에 바릅니다.
4. 은/염화은(Ag/AgCl) 표면 전극을 근육 배에 놓습니다.
5. 기준 전극을 중수골 관절에 배치하고 전극 간 거리가 20mm에서 30mm 사이가 되도록 합니다.
   알림: 관련 매개변수: 측정을 위해 직경 9mm의 전극을 사용하십시오. APB 근육의 근전도 신호는 1,000회 증폭되고 20Hz와 2.5kHz 사이에서 대역 통과 필터링된 다음 5kHz의 샘플링 속도로 마이크로 디지털 인터페이스를 통해 디지털화됩니다. 그런 다음 데이터는 컴퓨터에 저장되고 화면에 표시됩니다.
6. 개인의 T1 구조 이미지를 로드합니다. 코일을 반대쪽 1차 운동 영역, 특히 1차 운동 피질의 손 영역을 나타내는 "손 손잡이"라고도 하는 중앙 열구의 "중간 무릎"에 놓습니다.
   참고: 시각적으로나 EMG 모니터링을 통해 근육 이완을 확인하십시오.
7. "손잡이" 주위의 코일을 0.5cm 단위로 움직입니다.
8. 핸들을 중간 시상면에 대해 45° 각도로 배치하여 MEP를 측정합니다.
9. 임계값 미만의 자극 강도에서 시작하여 매번 최대 자극 출력의 5%씩 증가시킵니다. MEP의 피크 대 피크 진폭이 50μV를 초과하면 자극 강도를 최대 출력의 1%만큼 단계적으로 감소시킵니다.
10. 10번의 연속 단일 펄스 자극에서 50μV 이상의 MEP를 최소 5개 이상 유발하는 최소 자극 강도를 RMT로 기록하고, 이 위치를 핫스팟으로 식별합니다. 6번의 자극 후에도 핫스팟을 결정할 수 없으면 코일을 다음 위치로 이동합니다.

4. 개별화된 기능별 표적 rTMS

1. 개별화된 기능별 목표를 정의합니다.
   1. 전처리 소프트웨어를 연 후 DPARSF 5.4를 클릭한 다음 DPARSF Advanced Edition 을 선택하여 보충 파일 1에 표시된 특정 매개변수를 사용하여 작업 상태 데이터를 전처리합니다. 슬라이스 타이밍 및 헤드 모션 보정을 수행합니다. 기능적 이미지를 구조 이미지에 공동 정합하고 6mm의 FWHM(Full Width at Half Maximum)으로 공간 평활화를 적용합니다.
      참고: 기계 모델 또는 스캔 작업에 따라 특정 매개변수를 조정하십시오.
   2. SPM12를 열고 Coregister Estimate를 클릭합니다. 참조 이미지의 경우 T1Img 폴더에서 "sub*crop_1.nii"라는 파일을 선택합니다. 소스 이미지의 경우 RealignParameter 폴더에서 "mean*.nii" 파일을 선택합니다. 기타 이미지의 경우 FunImgAR 폴더에서 "ra*.nii" 파일을 선택합니다.
      참고: 모션 보정 및 슬라이스 타이밍 보정 후 생성된 기능 이미지 파일을 "기타 이미지"로 사용합니다. 연구 목적에 따라 대안 파일을 선택할 수 있습니다.
   3. Segment( 세그먼트) | 볼륨을 클릭하고 T1Img 폴더에서 "sub*crop_1.nii"라는 파일을 선택합니다. Deformation Fields에서 Inverse + Forward를 선택한 다음 Run을 클릭합니다. 이 프로세스를 반복하여 T1Img 폴더에서 "sub*.nii" 파일을 분할합니다.
      참고: "sub*crop_1.nii"를 세그먼트화하여 개별 작업 활성화 지점을 계산합니다. "sub*.nii"를 세그먼트화하여 표준 공간 마스크를 개별 공간으로 변환합니다.
   4. Smooth를 클릭하고, FunImgAR 폴더에서 Image to Smooth 옵션에 대한 "ra*.nii" 파일을 선택한 다음 FWHM 필드에 6 6 6을 입력합니다.
   5. 1단계 분석을 수행하여 개별 활성화 맵을 얻고 활성화의 피크 복셀을 자극 타겟으로 식별합니다. 다음 세 단계를 포함합니다.
      1. "indiv_act"이라는 새 폴더를 만들고 1단계 지정을 클릭합니다. 디렉토리 필드에서 "indiv_act" 폴더를 선택하고, 설계에 대한 단위를 클릭하고, 스캔을 선택하고, 인터스캔 간격으로 2를 입력합니다. Data & Design 섹션에서 Scans(스캔)에서 "sra*.nii" 파일을 선택합니다. 조건 섹션에서 이름을 (사용자 지정 이름)으로 설정하고, 시작에 0 30 60 90을 입력하고, 기간을 15로 설정합니다. 다중 회귀 변수를 클릭하고 RealignParameters에서 "rp_a*.txt" 파일을 선택합니다.
         참고: 실제 실험 설계에 따라 시작 및 기간 정보를 입력합니다.
      2. 추정: "Select SPM.mat"의 "indiv_act" 폴더에서 "SPM.mat" 파일을 선택하고 개별 작업 활성화 맵 "spmT_0001"를 생성합니다.
      3. 결과를 클릭하고 "indiv_act" 폴더에서 "SPM.mat" 파일을 선택하고 t-대비를 확인한 다음 새 대비 정의를 클릭합니다. name 필드에 사용자 지정 이름을 입력하고, contrast 필드에 1 0을 입력하고, Submit(제출)을 클릭합니다. 확인 | 완료되었습니다. Apply masking(마스킹 적용)에서 None(없음)을 선택합니다. 제어할 p 값 조정에서 값이 0.001인 없음을 선택합니다. & extend 임계값을 0으로 설정합니다.
   6. Normalise (Write) | 데이터. 변형 필드의 T1Img 폴더에서 "iy_Crop_1" 파일을 선택합니다. [Image to write]에서 M1 뇌 영역 마스크를 선택합니다. 개별 Bounding Box와 Voxel 크기를 입력합니다.
      참고: 데이터의 특정 특성에 따라 Bounding Box와 Voxel 크기를 입력합니다.
   7. Coregister (Reslice)를 클릭한 다음 Image Defining Space에 대한 "indiv_act" 폴더에서 spmT_0001 선택합니다. [Image to Reslice]에서 4.1.6단계에서 생성된 "w*.nii" 파일을 선택합니다.
   8. 개별 작업 활성화 피크 계산: MATLAB에서 정렬 포지티브 코드를 실행합니다. InputName1의 경우 4.1.7단계에서 생성된 "rw*.nii" 파일의 경로를 선택합니다. InputName2의 경우 "indiv_act" 폴더에서 "spmT_0001" 파일의 경로를 선택합니다. InputName3의 경우 출력 폴더 경로를 선택합니다. 정렬된 결과에서 음수 값(왼쪽 반구)이 있는 첫 번째 X 좌표는 개별 작업 활성화 피크입니다. 이 점의 좌표를 기록합니다.
2. 개별화된 기능별 대상(탐색됨)을 찾습니다.
   1. 참가자의 RMT를 기준으로 자극기의 출력 강도를 결정합니다.
   2. 프레임이 없는 정위 광학 추적 신경 항법 시스템을 사용하여 참가자가 편안하게 앉고 머리에 장착된 교정기를 착용합니다.
   3. 해부학적 옵션을 클릭합니다: 머리 모델링을 위해 참가자의 T1 가중치 구조 이미지를 내비게이션 시스템으로 가져옵니다.
   4. 재구성 옵션을 클릭하십시오 : 이미지의 피부를 재구성하십시오.
   5. 랜드마크 옵션을 클릭합니다: 로컬라이저 도구를 사용하여 머리에 있는 4개의 랜드마크(나시온, 코끝, 양쪽의 앞귓바퀴 지점)를 표시합니다.
   6. Target 옵션을 클릭하십시오: 뇌 영역에서 목표 궤적을 식별하고 설정합니다. 참가자의 개별 이미지에서 자극 대상을 찾습니다. 위치를 지정한 후 표적을 이동하여 십자선에 정렬합니다. TMS를 완벽하게 현지화합니다.
      알림: 코일을 두피에 접하게 하고 자극 초점을 목표에 맞춥니다.
3. 개별화된 기능별 대상(비탐색)을 찾습니다.
   참고: 두피 타겟 현지화를 위한 모든 코드는 다음에서 제공됩니다. 보충 파일 2.
   1. SPM12를 사용하여 MNI(Montreal Neurological Institute)의 표준 뇌 템플릿(DPABI의 Templates 폴더에 있는 mni_icbm152_t1_tal_nlin_asym_09c.nii)을 분할하여 표준 두피 마스크를 얻습니다. 구체적인 단계는 다음과 같습니다.
      1. SPM12를 열고 fMRI를 클릭한 다음 팝업 메뉴에서 세그먼트 를 선택합니다. 매개변수 인터페이스에서 Volumes 버튼을 클릭하고, Volumes 옵션에서 표준 브레인 템플릿 파일(즉, MNI 브레인 템플릿)을 선택한 다음, Deformation Fields 를 클릭하여 Inverse + Forward를 선택합니다.
      2. 표준 두피의 안쪽 가장자리와 바깥쪽 가장자리의 윤곽을 그립니다. MATLAB에서 코드 가장자리를 실행합니다. 팝업 창에서 c5.nii 이미지를 선택하고 완료를 클릭한 다음 "c5_edges.nii" 파일을 생성합니다.
      3. 표준 두피의 가장 바깥쪽 가장자리 이미지에 윤곽선을 그립니다.MATLAB에서 outer_edge 코드를 실행합니다. 팝업 인터페이스에서 c5_edges.nii 파일을 선택하고 완료 를 클릭하여 표준 공간에서 두피 경계를 나타내는 "c5_outer_edge.nii" 파일을 생성합니다.
   2. SPM12를 사용하여 표준 두피 가장자리를 개별 공간으로 다시 변환합니다. 메뉴 인터페이스에서 Normalise (Write)를 클릭한 다음 매개변수 인터페이스에서 Data를 클릭합니다. 변형 필드의 T1Img 폴더에서 iy_sub*.nii 파일을 선택합니다. Images to Write(쓸 이미지)에서 c5_outer_edge.nii를 선택하고 개별 경계 상자와 복셀 크기를 입력합니다.
   3. 대뇌피질 좌표를 두피 좌표로 변환: MATLAB에서 TransCortex2Scalp 코드를 열고 첫 번째 라인을 실행합니다. 팝업 인터페이스에서 개별 작업 활성화 지점 좌표를 입력하고 wc5_outer_edge.nii 파일을 선택합니다. 두피 좌표를 기록합니다.
   4. DPABI_Viewer 열고 언더레이를 클릭한 다음 개별 T1 구조 이미지를 선택합니다. 4개의 랜드마크 점, 즉 왼쪽 및 오른쪽 귓바퀴 봉우리, 나시온(nasion) 및 이니온(inion)의 좌표를 찾아 기록합니다.
   5. 두피 원점 정의: MATLAB에서 교차 코드를 엽니다. 편집기에서 지정된 위치에 있는 4개의 랜드마크 점의 좌표를 입력합니다. 코드를 실행하여 왼쪽 이어팁과 오른쪽 이어팁을 연결하는 선과 나시온과 이어팁을 연결하는 선의 교차 좌표를 계산한 다음 좌표를 기록합니다.
   6. Z축을 따라 교차점을 두피로 이동: MATLAB에서 원 점 코드를 엽니다. 편집기의 Define point H 위치에 교차점 좌표를 입력합니다. 코드를 실행한 다음 팝업 창에서 wc5_outer_edge.nii 파일을 선택하여 두피 원점 좌표 O를 가져옵니다.
      1. 두 이어팁을 연결하는 선을 그려 X축을 정의하고, 나시온과 외부 후두 돌출부를 연결하는 선을 그려 Y축을 정의합니다. 둘 다에 수직인 축은 Z축을 정의합니다. XY 축으로 형성된 2차원 평면이 XY 평면입니다.
   7. 두피 원점 O 에서 각 점까지의 실제 거리 계산: 거리 코드를 실행하고, 팝업 인터페이스에서 wc5_outer_edge 파일을 선택하고, 명령 창에서 프롬프트에 따라 두피 원점, 두피 목표값 및 4개의 랜드마크 점을 입력합니다.
      참고: "각 포인트"는 4.3.4단계의 두피 랜드마크 포인트 4개와 두피 목표를 나타냅니다. 이 코드는 한 번에 한 점과 다른 점 사이의 호 거리만 계산할 수 있습니다. 다른 점 쌍 사이의 거리를 계산하려면 코드를 다시 실행해야 합니다.
   8. 두피 대상과 두피 원점을 연결하는 선과 XY 평면의 X축 사이의 각도를 계산합니다.코드 calculate_angle_X_axis 열고 첫 번째 선을 실행합니다. 명령 창에서 프롬프트에 따라 두피 원점과 자극 대상의 좌표를 입력합니다.
   9. 대상 눈금자( 그림 3 참조)를 사용하여 이전 단계에서 계산된 거리와 각도에 따라 해당 소프트 눈금자 위치를 고정합니다. 빨 수 있는 펜으로 두피를 표시하십시오. 두피 자극 대상의 국소화를 완료합니다(그림 4).
4. 알TMS
   1. 반복 모드를 선택하여 자극 강도, 주파수(10Hz), 지속 시간(3초), 각 트레인의 펄스 수(30펄스), 대기 시간(12초), 트레인 수(60트레인) 및 하루에 전달되는 총 펄스 수(1,800펄스)를 포함한 자극 매개변수를 설정합니다.
   2. 세션을 저장하고 실행 버튼을 눌러 자극을 시작합니다.
      참고: 자극 강도는 참가자의 RMT에 따라 설정되며, 이 연구에서는 100% RMT로 설정됩니다.
   3. 자극이 끝난 후 30분 이내에 참가자는 자극 전에 사용된 것과 동일한 스캔 순서를 사용하여 다시 MRI 스캔을 받게 합니다.

5. rTMS 변조 효과 검출 (MRI 데이터 처리 및 분석)

참고: 전처리 소프트웨어를 사용하여 다음 특정 단계를 포함하는 RS-fMRI 데이터 전처리를 수행합니다.

1. 신호 평형을 이루고 참가자가 스캐너 소음에 적응할 수 있도록 처음 10개의 시점을 제거합니다.
2. 슬라이스 간의 획득 시간 지연을 수정합니다.
3. 머리 움직임 보정을 수행합니다.
   참고: 특정 연구 요구 사항에 따라 다른 머리 움직임 제한이 설정될 수 있습니다.
4. EPI 템플릿을 사용하여 기능 이미지를 MNI 공간으로 정규화합니다.
5. 백질, 뇌척수액 및 6개의 머리 움직임 매개변수를 포함한 성가신 신호를 퇴행시킵니다.
6. 선형 추세를 제거합니다.
7. 대역통과 필터링(0.01-0.1Hz)을 적용합니다.
8. FWHM이 6mm인 가우스 커널을 사용하여 공간 평활화를 수행합니다.
9. 저주파 변동 진폭(ALFF) 및 기능적 연결성(FC)을 포함한 전처리 후 뇌 활동 메트릭을 계산합니다. 탐색 조건과 비탐색 조건 모두에서 rTMS 이전과 rTMS 후 간의 국소 뇌 활동 지표(ALFF 및 FC)의 차이를 계산하고 차이 맵(GRF 보정, 복셀 p < 0.001, 클러스터 p < 0.05)에서 쌍을 이룬 t-검정을 수행합니다.

결과

쌍체 t-검정과 이원 분산 분석 결과는 탐색 및 비탐색 조건 모두에서 rTMS 전후 ALFF 또는 FC의 변화에 유의한 차이가 없음을 나타냈습니다(GRF 보정, 복셀 p < 0.001, 클러스터 p < 0.05). 항행 조건과 비항행 조건 간에 유의미한 차이는 관찰되지 않았습니다. 이 결과는 우리의 기대와 일치하며, 비탐색 방법이 탐색 방법에 비해 큰 단점이 없음을 나타냅니다. 유의미한 차이가 없다는 근거 없는 주장을 피하기 위해 두 rTMS 조건에 대한 단일 표본 t-검정 맵을 여기에 제시합니다(보정되지 않음, 복셀 p < 0.05)(그림 5). 이러한 결과는 FDR 또는 GRF 보정과 같은 모든 유형의 다중 비교 조정을 견디지 못합니다. 비탐색 방법과 탐색 방법에 의해 유도된 뇌 기능 변화의 동등성을 평가하기 위해 Cohen의 d를 사용하여 전력 분석을 수행했습니다. 그 결과, ALFF에 대한 Cohen의 d 값은 0.22인 반면, FC에 대한 Cohen의 d 값은 0.56이었습니다.

그림 1: 쌍체 t-검정의 결과. (A) 활성화 기반 및 APB 핫스팟 기반 기능 연결의 차이점(GRF 보정, 단일 복셀 p < 0.001, 클러스터 레벨 p < 0.05). (B) 25명의 참가자에서 자기 주도 손가락 두드리기 작업과 시각적 유도 손가락 두드리기 작업 간의 뇌 활성화 차이(FDR 보정, q < 0.05). (C) 35명의 참가자에서 자기 주도 및 시각적 유도 상태 활성화 기반 기능 연결성의 차이점(GRF 보정, 단일 복셀 p < 0.001, 클러스터 p < 0.05). 그림 1A 는 Wang et al. (2020)⁵에서 발췌한 것입니다. 그림 1B,C는 Wang et al. (2023)⁶에서 다른 데이터 하위 집합을 추출하여 준비되었습니다. 약어: APB = Abductor Pollicis Brevis; GRF = 가우스 랜덤 필드; FDR = 잘못된 검색 비율. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 2: 실험적 설계 순서도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 3: 표적 통치자의 개략도. (A) 표적 통치자의 전면 모습. 1. 손잡이; 2. 두피 앵커 포인트(즉, XY 평면의 두피 원점) 3. 엄밀한 측정 통치자 (아크릴 물자); 4. 돌릴수 있고는 가동 가능한 측정 통치자 (실리콘 물자). (B) 두피 앵커 포인트의 확대 보기(즉, A에서 2의 확대 보기). (C) 유연한 측정 눈금자의 확대 보기( 즉, A에서 3과 4의 확대 보기). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 4: 기능별 피질 표적을 기능별 두피 표적으로의 변환. 빨간색 점은 기능별 피질 표적을 나타내고, 녹색 점은 기능별 두피 표적을 나타내며, 파란색 점은 두피의 2D 좌표계의 원점을 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

그림 5: 1표본 t-검정 결과. (A) 뇌 기능에 대한 비탐색 rTMS 조절 효과(p < 0.05, 보정되지 않음). (B) 뇌 기능에 대한 rTMS 조절 효과 탐색(p < 0.05, 보정되지 않음). 약어: FC = 기능적 연결성; ALFF = 저주파 변동의 진폭; rTMS = 반복적 경두개 자기 자극. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 1: 프로토콜 섹션 4.1.1에서 언급한 바와 같이 DPARSF Advanced Edition에서 사용되는 매개변수. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 파일 2: 이 연구에서 사용된 MATLAB 코드가 포함된 zip 폴더입니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

보충 그림 S1: 스스로 시작한 손가락 두드리기 작업. 작업은 8개의 블록으로 구성되었으며 각 지속 시간은 30초 동안 지속되어 총 4분 동안 지속되었습니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.

토론

이 연구에서는 신경 영상 기술을 통해 확인된 특정 기능과 관련된 뇌 영역인 기능별 표적의 개념을 제안합니다. 이전 연구 ^8,9,10에서 영감을 받아 기능별 피질 영역에 해당하는 두피 표적을 찾기 위한 새로운 툴킷 ^7,11,12를 개발하여 내비게이션 장비 없이도 기능별 표적 rTMS를 가능하게 했습니다. 항법장비를 이용한 자극과 비교했을 때, 뇌 기능에 미치는 영향에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 이는 경우에 따라 당사의 방법이 값비싼 항법 장비 없이도 개별화된 기능별 표적 rTMS를 달성할 수 있음을 시사합니다.

실험 프로토콜의 필수 단계
비탐색 rTMS 국소화의 정확성을 보장하기 위해 작업자는 표적 눈금자의 눈금을 왼쪽 및 오른쪽 귀 랜드마크, 나시온 및 이니언에 맞춰야 합니다. 저울은 모발 두께로 인한 측정 오류를 최소화하기 위해 두피 표면에 단단히 밀착되어야 합니다. 이 프로세스는 국소화 정확도를 개선하고 자극 부위를 정확하게 타겟팅하는 데 매우 중요합니다.

실험 방법 및 잠재적인 기술적 문제 개선
이 방법은 이전에 개발된 기술¹¹의 고급 버전이기 때문에, 아직까지 개선이 필요한 부분은 확인되지 않았다. 잠재적인 기술적 문제와 관련하여, 두개골 모양의 개인차에 따라 일부 참가자에서는 두개골 돌출부가 덜 두드러질 수 있으며, 이는 국소화 오류로 이어질 수 있습니다. 이러한 경우 후두 돌기를 생략할 수 있으며, 중복성이 이미 개발 단계에 고려되었기 때문에 정확도를 손상시키지 않고 다른 랜드마크(예: 왼쪽 및 오른쪽 귀 마커 및 나시온)를 위치 파악에 사용할 수 있습니다.

비탐색 rTMS 방법의 한계
내비게이션 rTMS와 비교했을 때 가장 큰 차이점은 자극 대상에 대한 코일의 상대적 거리와 방향을 실시간으로 모니터링할 수 없다는 것입니다. 그러나 rTMS를 탐색하더라도 실시간 모니터링을 위해서는 숙련된 작업자가 수동으로 조정해야 합니다.

기존 방법과 관련된 실험 방법의 중요성
항행 장비와 비교하여 당사의 방법은 긴 위치 지정이나 장비 보정이 필요하지 않습니다. 대신 사용자는 MRI 데이터를 코드 스크립트에 입력한 다음 코드를 통해 해당 거리를 계산한 후 측정 도구를 사용하여 포지셔닝을 빠르게 완료할 수 있습니다. 우리의 경험에 비추어 볼 때이 방법은 탐색과 관련된 복잡한 절차에 비해 최소 15 분을 절약합니다. 내비게이션 장비는 일반적으로 고가의 하드웨어와 전문 교육이 필요하지만, 당사의 방법은 MRI 이미지와 표준 계산만 있으면 빠르고 편리하며 정확한 위치 파악을 달성할 수 있으므로 초기 비용과 운영 복잡성을 크게 줄일 수 있습니다.

비용 측면에서 당사의 측정 도구는 발명 특허(ZL202411874788.9)¹²를 획득하여 지적 재산권을 보호하는 데 도움이 되지만 생산 비용을 크게 증가시키지 않습니다. 3D 모델링은 현재 진행 중이며, 곧 임상 협력자들을 위해 이 도구를 3D 프린팅할 수 있을 것입니다. 비용 고려 사항은 처음부터 설계 단계에 통합되었습니다. 도구를 구매하고자 하는 비협력자의 경우 가격은 500CNY(약 70달러)에 불과하며 특허 보호에도 불구하고 여전히 저렴합니다.

특정 연구 분야에서이 방법의 중요성 및 잠재적 인 응용 프로그램
rTMS 중재 및 치료는 최근 몇 년 동안 연구 및 임상 분야 모두에서 점점 더 인기를 얻고 있습니다. 모든 치료 기술과 마찬가지로 개발은 특정 기능을 대상으로 하는 정확하고 개별화된 치료법으로 나아가고 있습니다. 그러나 내비게이션 시스템과 장비는 비싸고 현재 중국의 대부분의 병원은 이러한 장치에 액세스할 수 없습니다. 이 방법은 탐색이 필요 없는 개별화된 기능별 표적 rTMS 문제를 해결합니다. 그것은 피질 목표 좌표를 두피에 투영하고 도구를 사용하여 두피 표면에 좌표를 표시합니다. 이 접근법에 사용된 fMRI 기반 피질 표적화 방법은 국제적으로 내비게이션 시스템 및 장비에서 사용하는 fMRI 표적 좌표와 동일합니다. 코일과 자극 대상 사이의 실시간 상대 거리와 방향을 모니터링할 수는 없지만 현재의 임상 "블라인드 타겟팅" 방법(예: 피부 표면의 해부학적 랜드마크 사용 또는 핸드 모터 핫스팟 선택)에 비해 여전히 이점을 제공합니다. 이 방법은 정확한 실시간 탐색과 "블라인드 타겟팅" 사이의 과도기적 접근 방식으로 사용됩니다. 내비게이션 시스템과 장비가 없는 임상 기관의 경우 실제 임상 문제를 해결할 수 있습니다. 이 방법은 fMRI를 이용한 TMS 정밀 치료를 크게 촉진하여 보다 효과적인 자극 대상을 발견하고 다양한 신경 및 정신 질환에 대한 치료 효과를 향상시킬 것입니다.

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
Brainsight Neuronavigation system	Rogue Research Inc.	KITBSF0104
DPABI_V7.0 toolkit	DeepBrain		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
Magstim Rapid2	The MAGSTIM Company Limited	3012-00
SPM12 (7771)	Wellcome Centre for Human Neuroimaging		for RS-fMRI and task-based fMRI data analysis
The Brainsight 2 channel electromyography acquisition device	Rogue Research Inc.	NTBX001001