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要約

このプロトコルは、モンゴルの医学理論に基づくうつ病の慢性予測不可能な軽度のストレス(CUMS)モデルを概説し、行動テストを検証するための方法も示しています。

要約

うつ病は一般的な情動障害であり、世界的な障害の主な原因を構成しています。現在の薬理学的介入の限界は、この状態に起因する実質的な健康負担の一因となっています。うつ病の根底にあるメカニズムをより深く理解することが急務であり、トランスレーショナルポテンシャルを持つ前臨床モデルは非常に価値があります。伝統医学の一部であるモンゴル医学は、病気の発生が風、胆汁、痰の平衡と密接に関連していると仮定しています。この研究では、ラットにおける慢性予測不能軽度ストレス(CUMS)法のプロトコルを紹介します。この枠組みの中で、ラットは一連の変動する軽度のストレッサーにさらされ、ヒトのうつ病の病因を模倣して、うつ病のような表現型を誘発します。このプロトコルで採用される行動アッセイには、うつ病の中核症状である無快感症を示すショ糖選好試験(SPT)が含まれます。不安レベルを測定するオープンフィールドテスト(OFT)。モリス水迷路テスト(MWM)は、空間記憶と学習能力を評価します。CUMS 法は、無快感症を誘発し、長期的な行動障害を引き起こす能力を示しています。さらに、このプロトコルは、うつ病のような行動を引き出すように設計された他の動物モデルよりもモンゴルの医学理論と一致しています。この動物モデルの開発とその後の研究は、モンゴル医学の分野における将来の革新的な研究のための強固な基盤を提供します。

概要

大うつ病性障害(MDD)は、一般的な精神疾患であり、世界で3番目に多い障害の原因としてランク付けされ、3億人以上が罹患しています1,2,3.注目すべきは、罹患した個人の少なくとも半数が適切な治療を受けていないと推定されていることです4.このギャップを考えると、動物モデルはうつ病の病因を調査するための重要なツールとして機能します。現在までに、うつ病の20種類以上の動物モデルが存在します5.その中でも、1987年にポール・ワイナーによって改良された慢性予測不能軽度ストレス(CUMS)モデルは、最も頻繁に利用されています6.CUMSモデルは、げっ歯類をさまざまな社会環境ストレス要因にさらすと、不安、緊張、うつ病に似た症状を引き起こすという前提で機能します。この方法論では、動物を数週間にわたってさまざまな軽度のストレッサーにさらし、無快感症や抑うつ様行動など、さまざまな行動の変化をもたらします7,8.これらの変化は、5-HTの減少など、内分泌および神経伝達物質のプロファイルの変化を伴います9,10.これらの結果は、MDDと診断されたヒトで観察された結果と密接に一致しており、したがって、モデルの有用性を検証しています。CUMSモデルは、抗うつ薬の評価におけるその有効性で特に評価されており、高レベルの表面的、構造的、および予測的妥当性を示しています11,12.他のモデルとは異なり、CUMSはモノアミン作動性抗うつ薬の慢性投与の影響に敏感です。例えば、シタロプラム、パロキセチン、フルオキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)は、慢性ストレス条件下で無快感症を予防し、逆転させることが示されています12,13.さらに、ケタミンなどの新しい速効型抗うつ薬も、このモデルで有効性を示しています14,15.対照的に、強制水泳テスト(FST)やテールサスペンションテスト(TST)などの他のテストは、長期的な行動変化のモデル化には信頼性が低く、多くの場合、うつ病の症状に耐えるのではなく、急性ストレスへの適応を反映しています16.これらの特性は、うつ病研究におけるCUMSモデルの頑健な妥当性を強調しています。古典的な研究で高い信頼性が認められているCUMSモデルの最も顕著な特徴の1つは、無快感症、つまり日常の活動に喜びや興味を経験することができないことです17,18.この現象は一般的にショ糖選好試験を用いて評価され、多くの抗うつ薬がショ糖消費量の減少を逆転させることが示されています。CUMSの文献では、自発的な運動行動、探索的傾向、および緊張を評価し、それによってうつ病の重症度を測定するオープンフィールドテスト(OFT)など、他のいくつかの指標も一般的に使用されています19.高架プラス迷路(EPM)などの他のテストは不安のような行動を評価し、モリスウォーター迷路テスト(MWM)は認知機能を調べます20、FSTは否定的な感情や行動の絶望に対する感受性を評価します20.さらに、人間に影響を与えるストレッサーの大部分は、本質的に社会的なものです。社会的活動、ネットワーク、サポートが限られていることを特徴とする、最適でない社会的関係を持つ個人は、さまざまな病気のリスクが高くなります21,22.これは、集団で生活する社会的な動物であるげっ歯類の場合にも関連します。例えば、隔離されたラットは、社会的ストレスを誘発し、うつ病の発症を早める、いわゆる孤立症候群の特徴を示します23.

中国医学の重要な一分野であるモンゴル医学は、病気の発症は内因性と外的要因の間の複雑な相互作用であると仮定しています。これらの外的要因は、4つの補助条件と呼ばれ、気候変動、食事、ライフスタイル、感染症、驚くべき事件、精神障害などの突然の出来事を網羅しています。この疾患のプロセスは、3つの要素(3つのタイプのホモと呼ばれる)と、4つの補助的な条件と協調する7つの身体成分との間の継続的な相互作用として概念化されている24。モンゴル医学では、人体は統合された存在として機能し、3つのホモア間の相対的なバランスによって維持されていると考えられています。このバランスの乱れは、病気の前兆であると考えられています24。動物実験が伝統医学と現代医学の架け橋として極めて重要な役割を担っていることを考えると、モンゴル医学の研究に適した動物モデルを開発することが極めて重要です。したがって、これらの生理学的および心理的ストレッサーをシミュレートするために、CUMSと組み合わせた28日間の隔離方法を採用しました。私たちは、9つの特定の予測不可能なストレッサーを選択し、モンゴル医学の3つのホモル理論を通じてこのモデリング方法を支えようとしました。堅牢な動物モデルを確立することは、モンゴル医学の基礎研究を進めるための基本であり、その基礎研究に大きく貢献するでしょう。

プロトコル

実験プロトコルは、内モンゴル医科大学(YKD202301172)の動物実験ケア倫理委員会から承認を受け、動物ケアと倫理に関する国立衛生研究所のガイドラインに準拠しています。私たちの動物センターのライセンス番号はNO.110324230102364187です。それぞれ8週齢(200 g ± 20 g)の雄Sprague-Dawley(SD)ラット24匹を捕獲し、温度22°C±2°C、湿度55%±15%の制御された環境で飼育しました。げっ歯類の維持飼料飼料と寝具用のトウモロコシの穂軸を含む純水をラットに給餌します。ラットは、実験の1週間前に12時間/12時間の明暗サイクルにかけられました。

1. CUMSラットモデルの構築

  1. グルーピング
    1. 24匹のラットを、隔離やストレスにさらされない対照群(CON)とモデル群(MOD)の2つのグループにランダムに分けます。各グループには12匹のラットが含まれています。
    2. ラットを55 cm x 40 cm x 20 cmの標準ケージに収容し、ケージごとに6匹のラットを収容します。特に明記されていない限り、順応期間中はケージの割り当てを保持します。
    3. 各飼育ケージに新しい寝具を入れ、週に2回交換します。
    4. 1週間の順応期間を実施します。ラットが食物と水に無制限にアクセスできるようにしますが、CUMSストレッサーの適用中を除きます。特に明記されていない限り、温度22°C±2°C、湿度55%±15%、08:00から20:00までの12時間/12時間の明暗サイクルで一定の環境を維持してください。
    5. 実験を開始する前に、ラットを毎日扱い、研究者に順応させ、実験段階での追加のストレスを最小限に抑えます。
  2. 慢性的な予測不可能な軽度のストレスによる孤立
    1. MOD グループと CON グループを別々の部屋に同時に配置します。MOD グループのラットを個別に収容し、CON グループのラットを一緒に保持します。他のすべての条件を一定に保ちます。
    2. 28日間のストレッサーレジメン25を実装します。慣れを防ぎ、ストレッサーの予測不可能性を確保するために、1日1つのランダムなストレッサーを投与し、連続した日に同じストレッサーを使用しないようにします。
    3. 次の9つのストレッサー26,27のいずれかを異なる日にランダムに適用します:24時間の水分欠乏、24時間の食物欠乏、ウェットパディング、ケージの傾斜、明暗サイクルの反転、4°Cでの低温暴露、45°Cでの熱暴露、1分間のテールクランプ、または160rpmでの15分間の振とう。具体的な設計を表 1 に示します。
    4. ストレッサーの適用中は、ストレスが解消されるまで、明暗サイクルの逆転中を除き、MODグループへの食物と水へのアクセスを制限します。CONグループは、水と食事を制限する必要はありませんでした。
  3. ストレス法
    1. 対照群を除くすべてのラットに、28日間の隔離と併せてうつ病刺激を適用することにより、実験を開始します。これらのラットを個々のケージに収容します。うつ病の刺激に関連する状態については、 表2 を参照してください。.
    2. テールクランプ法を行うには、ラットの尾の付け根から1〜2 cmの距離で標準的なペーパークリップでテールをクランプすることにより、ラットの尾をMODグループから固定します。1分間(n = 12)のクランプ時間を測定します。
    3. 水分剥奪法では、MODグループラットの水筒を取り外して水を差し控え、24時間記録します。
      注:水不足の開始時刻は、終了時刻を正確に計算できるように記録されました。この期間中のラットの行動には、活動、食欲、精神状態などが観察されました。
    4. 食物剥奪法では、MOD群ラットから食物を差し控え、24時間記録します。
      注:食料不足が始まる時間を記録して、終了時間を正確に計算できるようにします。この期間中、ラットが十分に水分補給されていることを確認してください。この期間中のラットの行動(活動や精神状態など)を観察します。
    5. 4°Cで冷刺激を行うには、MODグループのラットを冷水の入ったバケツに入れ、5分間記録します。テスト中、水温が一定に保たれていることを確認してください。実験の最後に、ラットをブロワーで乾かし、元のケージに戻します。
      注意: 温度計と角氷を使用して冷水温度を4°Cに維持し、水温が上昇したときに水温を調整します。水質がきれいで温度が一定であることを確認するために、水は定期的に交換する必要があります。泳ぐときは、頭を除くすべての手足とネズミの体幹を冷水に浸してください。バケツの底に触れてネズミが水から飛び出すのを防ぐために、水の深さはネズミの体の長さよりも大きくなければなりません。
    6. 45°Cの熱ストレスを投与するには、MODグループラットをインキュベーターに入れ、5分間記録して、試験全体を通して温度が安定していることを確認します。
    7. 明暗サイクルの反転では、ケージを黒い布で1時間包み、日中の暗闇をシミュレートします。その後、日光を模倣するために、夜間にケージを12時間照らします。ラットの行動、餌と水の摂取量、睡眠パターンを24時間記録します。
    8. ウェットパディング実験では、100gのパッドが入ったケージに200mLの水を導入します。MODグループラットをウェットケージに収容し、活動、食欲、水分摂取量など、ウェットベッドストレス下でのラットの行動を記録します。濡れたパッドによって引き起こされる可能性のあるラットの皮膚や毛の状態など、異常な行動や不快な反応があるかどうかを観察し、その後の分析に間に合うようにそれらを24時間記録します。テスト後、ラットをブロワーで乾燥させ、新鮮な木の削りくずを入れたケージに戻します。
    9. ケージ傾斜法では、MOD群ラットを壁に対して45°の角度で傾けたケージに置き、24時間記録します。ケージフレーム構造を使用して角度を調整し、ケージを所定の位置に固定します。
      注:開始から終了までの時間を計算し、ケージを傾けている期間中のラットの行動(活動、食欲、精神状態など)を観察し、傾斜したケージの角度が正しく設定され、安定していることを確認して、実験の精度と再現性を確保します。
    10. 高速振とうを行うには、MOD群ラットを160rpmに設定した機械式シェーカーに入れ、ラットを15分間記録します。その後、行動テストの方法を利用して、モデルの確立が成功したかどうかを評価します。
    11. ストレッサーを適用した後、MODグループケージをCUMSルームからハウジングルームに戻します。4週間のストレス曝露期間中は、CONグループをハウジングルームにある自宅のケージに維持します。
  4. 実験中の注意点
    1. MOD グループのケージを CUMS ルームでストレッサーを適用した後、一般のハウジング ルームに戻します。
    2. CUMSモデリング中の動物モニタリング
      1. テールクランプ中、動物は誘発された刺激のために苦労する可能性があります。この期間中、クランプを継続的に監視します。外れた場合は、タイマーを一時停止し、clを再度適用しますamp タイマーを再開してから、タイマーを1分間再開します。
      2. 水分不足と濡れた寝具のストレッサーを同時に課さないでください。
        注:ウェットパッドの押し付けと水分不足の同時進行を避けることは、実験の完全性を維持し、交絡変数を減らし、動物福祉を促進するのに役立ちます。
      3. 動物の体温と周囲の室温は、冷水遊泳中に水温を上昇させる可能性があります。したがって、氷水または角氷を追加して調整し、水温を一定に保ちます。
      4. ストレッサーの適用中は、日周逆転中を除いて、ラットを30分間隔で観察します。震え、嗜眠、動きの欠如など、異常な苦痛の兆候には特に注意を払います。このような症状が観察された場合、特に4°Cの冷水遊泳や濡れた寝具での低体温の可能性が認められた場合は、直ちにラットをストレッサーから取り除いてください。
        注:彼らが感染、重度の外傷、攻撃的な行動、異常な可動性などの健康上の問題を抱えている場合、実験動物を研究から排除するための条件は、通常、実験結果の完全性を確保しながら、彼らの健康と安全を保護することを中心に展開します。
      5. 各ラットの傷やその他の身体的または行動的異常がないか、毎日検査を実施します。異常が観察された場合は、ラットを実験から除外すべきかどうかを決定するために実験室の獣医師に相談してください。.
      6. 3日ごとに各ラットの体重を量ります。動物が摂食前の基礎体重の20%以上を失った場合、実験から除外する必要があります。

2.行動テスト

  1. まず、うつ病刺激を28日間の隔離と組み合わせて、対照群を除くすべてのラットに投与します。ネズミを個々のケージに収容します。うつ病の刺激条件の詳細については、 表2 を参照してください。
  2. オープンフィールドテストでは、ブラックボックスを等面積の25個の正方形セクションに分割します。ボックスにビデオ追跡分析システムを取り付けます。ラットを中央の正方形に置き、5分間、その水平および垂直の活動を監視します。
    注意: ボックスの寸法は500 mm x 500 mm x 300 mmです。活動データは、ビデオ追跡システムを使用して収集され、新しい環境にさらされたときのげっ歯類の不安関連行動を評価します。
  3. 次に、ラットがすべての足を使用して横断した正方形の数を集計し、水平活動を定量化します。立っていることや身だしなみを整えていることを、垂直方向の活動の指標として数えます。各テストの後、75%アルコールを使用してボックスを消毒し、その後のテストのために残留するラット臭を除去します。
  4. 次に、スクロース選好テストを通じて無快感症を評価します。ケージの蓋に2本のボトルを置きます:ボトルAには純水が入っており、ボトルBには1%のショ糖溶液が入っています。ラットの両方のソリューションへの アドリバイタム アクセスを許可します。消費前後のボトルの重量を量り、0、7、14、21、28日目の60分間のショ糖選好率を計算します。式は次のとおりです。
    ショ糖消費量= figure-protocol-4872 × 100%
  5. 空間記憶と学習能力を測定するには、モリス水迷路テストを使用します。プールを 4 つの象限に分割し、1 から 4 までの番号を付けます。第3象限の水面下1cmに水中の休憩プラットフォームを配置します。
  6. プールに牛乳を導入して水の不透明度を高め、実験手順全体で水温を約23°Cに保ちます。
  7. 各ラットを迷路のさまざまな象限に配置し、120秒で隠されたプラットフォームを見つけることができるようにします。ネズミは、プラットフォームの位置を記憶するために、空間記憶と学習スキルに頼らなければなりません。プラットフォームの位置を知れば、直接泳いで行くことができます。Morrisウォーターメイズビデオトラッキングシステムを使用して遅延時間を記録します。
  8. ラットをプール内の固定位置に配置します。対象が 120 秒以内に非表示のプラットフォームを見つけられなかった場合は、遅延を 120 秒として記録します。
  9. 最後に、隠されたプラットフォームを取り外し、ラットを水に戻し、120秒間のゾーン交差の数を記録します。

3. 統計分析

  1. 生化学的パラメータの有意差を評価するには、一元配置分散分析(ANOVA)とそれに続くダンカンの事後検定を使用します。データを平均±標準誤差(SE)として表示し、0.05未満の p値を統計的に有意と見なします。

結果

CUMS誘発ラットうつ病モデルにおける行動試験の結果
うつ病様行動を誘発するためのCUMS手順の有効性を裏付けるために、操作チェックが行われました。雄のSprague-Dawley(SD)ラットは、ステップ1.2.3で概説したように、4週間にわたってMODまたはCONグループのいずれかにランダムに割り付けられた。その後、ラットを屠殺し、その海馬を完全に解剖して、うつ病の病態生理学

ディスカッション

うつ病は、気分の落ち込み、喜びの欠如、エネルギーの低下などの症状を特徴とする精神障害です30。うつ病研究の分野では、治療介入を進めるためには、信頼性の高い動物モデルの確立が重要です。種々の動物モデルの中でも、CUMSモデルは、その高い信頼性、妥当性、およびヒトのうつ病31の特徴との一致で特に注目に値する。これは、さまざまな設定?...

開示事項

著者には、開示すべき利益相反はありません。

謝辞

私たちは、中国内モンゴル医科大学のモンゴル医学教授に感謝の意を表します。本研究は、中国国家自然科学基金会(Grant No. 81760762)および中国内モンゴル医科大学プロジェクト(Grant No.YKD2022MS074)、および中国内モンゴル自治区における高等教育の科学研究プロジェクト(助成金番号。NJZY22661)および中国内モンゴル自治区における中国・モンゴル医学重点研究所のオープンファンドプロジェクト(助成金番号。MYX2023-K07)です。

資料

NameCompanyCatalog NumberComments
1.5 mL centrifuge tubeservice Biotechnology Co., LtdEP-150-M
1000 µL Pipetteservice Biotechnology Co., LtdIC021198160223
10 µL pipette tipservice Biotechnology Co., LtdIC012395160823
10 µL pipette tipservice Biotechnology Co., LtdTP-10
1250 µL pipette tipservice Biotechnology Co., LtdTP-1250
2 mL centrifuge tubeservice Biotechnology Co., LtdEP-200-M
200 µL pipette tipservice Biotechnology Co., LtdTP-200
200 µL pipette tipservice Biotechnology Co., LtdIC021029160323
300 µL Multi-Channel Pipetteservice Biotechnology Co., LtdIC091006161022
50 µL Pipetteservice Biotechnology Co., LtdDS35110
Automatic plate washing machinerayto Life Sciences Co., LtdRT-3100
Benchtop High-Speed Freezing Centrifugedalong construction Co., LtdD3024R
electronic balanceMettler Toledo International Trade (Shanghai) Co., LtdME203E/02
Electrothermal blast drying ovenLabotery Experimental Instrument Equipment Co., LtdGEL-70
Enzyme Label DetectorBioTeK Co., LtdEpoch
High Speed Tissue Grinderservice Biotechnology Co., LtdKZ-figure-materials-2178-F
Horizontal FreezerMellow Group Co., LtdBCD-318AT
Laboratory Ultrapure Water MachineJinan Aiken Environmental Protection Technology Co., Ltd  AK-RO-C2
Morris water maze video trail analysing system Tai Meng Tech Co., LtdWMT-200
Rat 5-HT ELISA KitLian Ke bio Co., Ltd,China96T/48T
SPF grade Sprague Dawley (SD) ratsSPF (Beijing) Biotechnology Co SCXK(JING)2019-0010
Sprague Dawley ratsBeijing Biotechnology Co., Ltd, China SCXK (JING) 2019-0010
Vertical Refrigerated Display CabinetXingx Group Co., LtdLSC-316C
video tracking systemTai Meng Tech Co., LtdZH-ZFT
vortex mixerServicebio technology Co., LtdMV-100

参考文献

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