JSVは、欧州委員会（GAN 603191-PAINCAGE）によるMMへの共同助成金によってサポートされています。

動物を対象とする手順は、キングス・カレッジ・ロンドンでの倫理委員会によって承認され、英国内務省規則に従っているされている（動物科学的手続きは1986 ACT）。 膝でMonoiodoacetateの1関節内注射<ol><li>ハウス8から12時間の明/暗サイクル下での5のグループで10週齢のマウス（午前7:00に点灯）、食物および水を自由摂取とマウスは、実験前の起動に1週間順化してみましょう。 </li><li>治療に実験を盲目にコードとして5.動物数のグループにマウスをランダム化し、ケージ。ランダム化のためのパラメータとして体重を使用してください。 </li><li>注射の日に、新鮮に所望の濃度の滅菌生理食塩水（0.9％NaCl）でmonoiodoacetateの溶液を調製。対照マウスの別のグループに注射用の滅菌生理食塩水を使用してください。 MIAの最高勧め線量は10マイクロリットルで1 mgです。 注意：Monoiodoacetate verはありますyの毒性。したがって、粉末を処理し、溶液を調製する際に手袋とマスクを着用することをお勧めします。溶液は無菌0.22μmのフィルターで濾過されるべきです。 </li><li> O 2混合（流量1.5 L /分）で2％イソフルランを提供する第一の室に置くことにより、麻酔トロリーを使ってマウスを麻酔し、その後も2％イソフルラン-O 2混合物を提供するノーズコーン部分にマウスを転送、そのようなものとして、注入中に麻酔を維持します。麻酔下ながら、乾燥を避けるために、目に獣医軟膏を置きます。注入手順を実行しながら手術用ガウン、手袋、マスクを着用してください。 </li><li>後足上のピンチ刺激に対する応答の動物の欠如をチェックすることによって、麻酔を確認してください。 </li><li>動物が麻酔下になると、その背中の上に置きます。トリムやアルコールで膝関節の周囲を拭きます。ポビドンヨードまたはクロルヘキシジンはFと同様に使用することができますまたは消毒。膝蓋腱（膝蓋骨怒鳴る白線）が見えるようになります。 </li><li> 、注射部位を安定化させる膝関節と足関節の前面上の親指の下に人差し指を置くことにより、屈曲した位置に、まだ膝を維持するために。共同好みは必要ありません。 </li><li>それは膝蓋骨の下にギャップが見つかるまで、注射の正確な部位を見つけるには、（先端が皮膚を貫通しないように）膝に沿って水平方向に注射器に取り付けた26 Gの針を実行します。領域をマークし、その後、注射のために垂直に針と注射器を持ち上げるために穏やかな圧力を適用します。脛骨に対して垂直に、膝蓋腱を通して、マークされた領域に針を挿入します。いいえ抵抗が感じされるべきではありません。 <ol><li>ガイドとして、親指を使用して、エントリのサイトに表面的な注入。注入後、溶液の均一な分布を確実にするために、膝をマッサージ。シャープですぐに針を捨てますsのビン。 </li><li>加熱されたマットの上に戻ってきれいなホームケージにマウスを置き、それらを回復することができます。彼らは胸骨横臥位を取り戻すそれらによって測定され、適切な意識を、取り戻すまで、動物に一定の警戒をしてください。動物が回収されたら、自分のケージに戻します。 注：これは、染料が使用されているベストプラクティスとトレーニング目的や注射の正しい局在を確認するために行っ即時死後解剖のために提案されています。 </li></ol></li></ol>機械的過敏症の2測定（アロディニア） 注：静的機械逃避閾値は、後足の足底表面にフォン・フライ毛を適用することによって評価されます。 <ol><li>行動の部屋にマウスを持参し、気ままな動物はワイヤーメッシュグリッド上にアクリルキュービクル（8センチメートルのx 5センチメートル×10センチ）に順応しましょう​​。 <ol><li>フォン・フレイ毛のアプリケーションへの2日前の順序でのためのキュービクルに取り扱い、2時間の馴化によって列車のマウスフォン・フレイ毛の適用中にストレスや歩行を制限します。試験日に、試験前に最大60分間キュービクルに動物を慣らします。全ての行動実験中にガウン、手袋、マスクを着用してください。 </li></ol></li><li>繊維が曲がるまで後肢の足表面に校正フォン・フライ毛（製造会社によって較正され、グラム（g）のように表現されるような力の定義されたレベルを発揮する拡径の柔軟なナイロン繊維）を適用します。テスト中に0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、および1.0グラムの繊維を使用してください。 <ol><li> 3秒間の場所でそれぞれの髪を保持するか、足が引き抜かれるまで、後者は肯定的な反応を定義します。引っ込め応答Xとしてマークし、応答のO不在：0.07グラムの刺激強度で開始し、「アップダウンの方法」21に従って毛を適用します。応答が検出されるまで、1グラム（カットオフ力）まで、力の昇順に適用します。 </li><li>繰り返すことによって、足を再テストステップ2.2.1、撤退を生産1以下の力を発揮するフィラメントから始まります。 </li><li>そして、何の撤退が発生しなくなるまで、力を下降することにより、順次残りのフィラメントを適用します。応答が観察されるまで昇順にフィラメントを再適用します。 6応答のシーケンスが得られるまで平板値21を参照して&#39;K&#39;値を得るために、（ 例えば 、OXOXOX）続けます。 </li><li>グラムの50％足引っ込め閾値として足引っ込め値を表します。式（10 [Xrを+ Kδ]）/ 10,000（対数単位）のシーケンスで使用された最後のvon FreyフィラメントのXrを=値で、k =表形式の値、およびδを使用=繊維間の力の差を意味します。応答が検出されない場合は、1グラム21,22の最大応答を使用します。 </li></ol></li><li>上記の手順（2.2.1-2.2.4）に続いて、MIA充血前に、両方の後足の機械的閾値を評価しますベースライン値としてのn。注入後、機械的異痛の発症を確認するために、MIA後数週間のための定期的な日間隔で同側と反対側の足のしきい値を評価します。 注：例では、閾値は0、3、5、7、10、14、21を測定し、28日MIA注射後に報告します。彼らは0.1グラム以下への応答を表示するとき、動物を異痛症と考えられています。 1グラムの範囲 - 通常の応答が0.6に入ります。 </li></ol> 3.量の測定は赤字ベアリング注：重量変化は、重量のインキャパシタンステスターを用いて測定される軸受。 <ol><li>装置のプレキシガラス室に歩き、保持ボックスに座って、各マウスを訓練します。 、保持ボックスの前にマウスを置き、最大45°の入り口を持ち上げ、そしてマウスは中を歩くとボックスを閉じることができます。彼らは着座姿勢を採用するまで、動物が自由に移動できるようにします。この訓練は、少なくとも2日かかり、動物がまだありませんlであることを保証します室の両側にeaning。 100グラムのチェック重量（または機器の指示に応じて）で使用する前に、機器を校正。 <ol><li>各後足が適切な記録パッド11上に置かれていることを確認します。各測定の持続時間は、製造業者の説明書に従って、1秒を要します。 </li></ol></li><li>各記録セッションの記録パッドから各後肢に負担重量の3つの測定値を収集し、同側と反対側の足が負担重量の差を算出する平均値を使用します。グラムでの対側と同側の足の間の差として値を表します。 </li><li>ベースライン値としてMIA注射の前に体重負荷の変化を評価します。その後、ゲート変更の発展を確認するために数週間にわたって定期的に評価を繰り返します。例えば、我々は、0、3、5、7、10、14、21日に測定された閾値を報告し、28日MIA注射後。 注：通常の重量B50％の値を出穂は同側および対側後肢の両端に等しい量分布を表します。動物は過敏ディスプレイ、約45％の変化を重量支持考え。どちらのエンドポイントは、他に影響を与えるように、機械的閾値および体重負荷欠損の測定は、同じマウスで行うことができます。薬理学的評価のために、動物の各グループは、使用する化合物の薬物動態プロファイルに沿って投与後設定した時刻にテストする必要があります。 </li></ol>

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	<li>Farrell, M., Gibson, S., McMeeken, J., Helme, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pain+and+hyperalgesia+in+osteoarthritis+of+the+hands.">Pain and hyperalgesia in osteoarthritis of the hands.</a> J. Rheumatol. 27 (2), 441-447 (2000).</li><li>Kuni, B., Wang, H., Rickert, M., Ewerbeck, V., Schiltenwolf, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pain+threshold+correlates+with+functional+scores+in+osteoarthritis+patients.">Pain threshold correlates with functional scores in osteoarthritis patients.</a> Acta. Orthop. 86 (2), 215-219 (2015).</li><li>Wylde, V., Hewlett, S., Learmonth, I. 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D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+and+pharmacological+characterization+of+a+rat+model+of+osteoarthritis+pain.">Development and pharmacological characterization of a rat model of osteoarthritis pain.</a> Pain. 114 (3), 339-346 (2005).</li><li>Schuelert, N., McDougall, J. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Grading+of+monosodium+iodoacetate-induced+osteoarthritis+reveals+a+concentration-dependent+sensitization+of+nociceptors+in+the+knee+joint+of+the+rat.">Grading of monosodium iodoacetate-induced osteoarthritis reveals a concentration-dependent sensitization of nociceptors in the knee joint of the rat.</a> Neurosci. Lett. 465 (2), 184-188 (2009).</li><li>Vonsy, J. L., Ghandehari, J., Dickenson, A. 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I., Ochs, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhibition+of+glyceraldehyde-3-phosphate+dehydrogenase+in+mammalian+nerve+by+iodoacetic+acid.">Inhibition of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase in mammalian nerve by iodoacetic acid.</a> J. Neurochem. 18 (8), 1509-1514 (1971).</li><li>van der Kraan, P. M., Vitters, E. L., van de Putte, L. B., van den Berg, W. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Development+of+osteoarthritic+lesions+in+mice+by+'metabolic'+and+'mechanical'+alterations+in+the+knee+joints.">Development of osteoarthritic lesions in mice by 'metabolic' and 'mechanical' alterations in the knee joints.</a> Am. J. Pathol. 135 (6), 1001-1014 (1989).</li><li>Guingamp, C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mono-iodoacetate-induced+experimental+osteoarthritis:+a+dose-response+study+of+loss+of+mobility,+morphology,+and+biochemistry.">Mono-iodoacetate-induced experimental osteoarthritis: a dose-response study of loss of mobility, morphology, and biochemistry.</a> Arthritis Rheum. 40 (9), 1670-1679 (1997).</li><li>Janusz, M. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Moderation+of+iodoacetate-induced+experimental+osteoarthritis+in+rats+by+matrix+metalloproteinase+inhibitors.">Moderation of iodoacetate-induced experimental osteoarthritis in rats by matrix metalloproteinase inhibitors.</a> Osteoarthr. Cartil. 9 (8), 751-760 (2001).</li><li>Marker, C. L., Pomonis, J. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+monosodium+iodoacetate+model+of+osteoarthritis+pain+in+the+rat.">The monosodium iodoacetate model of osteoarthritis pain in the rat.</a> Methods Mol. Biol. 851, 239-248 (2012).</li><li>Chaplan, S. R., Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M., Yaksh, T. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Quantitative+assessment+of+tactile+allodynia+in+the+rat+paw.">Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.</a> J. Neurosci. Methods. 53 (1), 55-63 (1994).</li><li>Dixon, W. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Efficient+analysis+of+experimental+observations.">Efficient analysis of experimental observations.</a> Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441-462 (1980).</li><li>Ogbonna, A. C., Clark, A. K., Gentry, C., Hobbs, C., Malcangio, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pain-like+behaviour+and+spinal+changes+in+the+monosodium+iodoacetate+model+of+osteoarthritis+in+C57Bl/6+mice.">Pain-like behaviour and spinal changes in the monosodium iodoacetate model of osteoarthritis in C57Bl/6 mice.</a> Eur. J. Pain. 17 (4), 514-526 (2013).</li><li>Fernihough, J., Gentry, C., Malcangio, M., Fox, A., Rediske, J., Pellas, T., Kidd, B., Bevan, S., Winter, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pain+related+behaviour+in+two+models+of+osteoarthritis+in+the+rat.">Pain related behaviour in two models of osteoarthritis in the rat.</a> Pain. 112 (1-2), 83-93 (2004).</li></ol>

None of the authors have competing interests or conflicting interests.

この方法では、我々は後肢での非侵害及び侵害刺激に対する膝関節と感度の評価におけるMIAの関節内注射によりマウスにOAのような痛みを誘導するための好ましい方法を説明します。 MIA注射は、持続的な疼痛行動、すなわち変更された後肢体重負荷と呼ばれる機械的過敏症（異痛症）の発症と関連しています。このような静的な測定は、自由に移動する動物におけるトレッドミル上またはキャットウォーク分析により歩行分析によって補完することができます。 MIAモデルは、それらが治療アプローチを見分けるために有用であり得ることを示し、従来の鎮痛療法24に応答します。 MIAの注射は技術的に困難ではないが、関節包は、軟骨細胞の毒性を誘導するためにカプセル外MIAの漏洩、およびその後の障害の原因となる、注入中にピアスすることができます。確かに、MIAの全身注射は、げっ歯類（a）で致命的なことができndは、軟骨細胞以外の組織や細胞にMIAの影響の可能性は望ましくないであることに加えて、結果を混乱させてもよいです。このように、モデルの重要な成分であり、信頼度は注入が関節空間に発生することを考慮する必要があるように細心の注意は、MIAの注射に与えられる必要があることを強調しなければなりません。このプロトコルは、それを実現するのに役立ちます。 ここで説明するプロトコルは、動物は、試験期間を通じて一貫性の痛みのような応答を提供確保することを目指しています。また、それらは、病理15,23を誘導するために使用されるMIAの量を変更することにより、疾患の重症度の調整を可能にします。両方の疾患状態や痛みのような動作の迅速な誘導は、痛み改良化合物のタイムリーな評価を可能にします。これは、手術、既存と自然に過敏症を開発するために、より長い時間がかかることがOAのモデルを開発するよりも有利です。また、特に自発的なモデルのため、病気patholMIAモデルは、応答者の重要な発生率と関連しているのに対し、 - （80％7およそ20）術は、すべての動物を中に現れていません。 OAは両膝に発展するにつれてさらに、自発的なモデルは、体重負荷の変化の測定には適していません。行動の測定を考慮すると、動物は評価中に、穏やかでリラックスした保たれる必要があります。プロトコルに詳述されるようにこれは、動物が実験者に精通することを可能にする測定値を記録する前に、繰り返し処理によって、初期のトレーニングによって、達成されます。ストレスを軽減するためのキーポイントは、定数変更は、前述の問題を誘発するように、全体の行動試験のために同じ実験を使用することです。いずれのモデルと同様に、OAのMIAモデルは、このような患者ではOAの病態の遅い開発に似ていない、関節破壊の迅速性、などの制限を、クマ。この問題を克服する一つの方法は、SUと、このモデルを補完するであろうOAのrgicalモデル。化合物の開発におけるMIAの化学モデルの使用は、OAのような痛みの開発及び保守の上で予防および治療プロトコルの使用を可能にします。最後に、MIAモデルは、さらに、OAの疾患を理解するために貢献し、ノックアウトマウスの表現型形質の研究を補完します。

臨床的には、変形性関節症（OA）、または変性関節疾患は、関節軟骨の進行性の喪失、関節とその周辺の組織の軽度の炎症によって特徴づけられる痛みを伴う衰弱状態で、時には骨棘​​と骨嚢胞の形成。 OA患者は、持続性の痛み1と表示が関節炎の関節2-4に圧力と侵害刺激に対する感受性の増加を報告しています。現時点では、利用可能な治療方法と鎮痛剤が成功5のいくつかの学位を取得し、この条件に伴う痛みを軽減するために処方されると、OAの治療法はありません。しかし、OAの痛みは、OAの臨床的問題と動物モデルは、OA関連痛のメカニズムの理解を改善し、治療のための新たな標的を開示するために開発されているままです。 異なる特性を6で利用可能なOAのいくつかの動物モデルがあります。このような前方として外科的方法、十字靱帯離断を、利用することができます。しかし、それらは、熟練した外科的介入を伴い、内側半月板（DMM）の不安定化は、マウスで使用されている間、主に、ラットで行われます。 OAの自発的な開発は、モルモットで発生し、自発的な関節の変性は、年齢7,8の3〜16ヶ月からC57黒マウスで報告されています。自発的なOAモデルは状態を誘導する任意の介入を伴わないが、彼 ​​らは固有の変動を持っている、そのようなものとして、より大きな数字を負担し、9,10を要しました。化学的に誘導されたモデルは、一方で、外科的モデルよりもはるかに低侵襲性の処置を必要とする、そのようなものとして、実装が容易であり、異なる段階でOA病変の研究を可能にします。これらのモデルは、彼らが関節空間を逃れる場合毒性であり得る炎症剤、免疫毒素、コラゲナーゼ、パパイン、またはmonoiodoacetateの膝、で単回注射が含まれます。 OAの全ての化学モデルのうち、MIAは、PA、最も頻繁に使用されているものですこのモデルはMIA用量11-15を変更することによって等級分けすることができ、再現性のある堅牢、かつ迅速な痛みのような表現型を生成するようrticularly、痛みを治療するための薬理学的薬剤の有効性をテストします。 げっ歯類におけるMIAの関節内注射は、OAのような病変および分析し​​、定量化することができる機能障害を再生します。 MIAは、細胞の解糖を破壊し、最終的に細胞死16,17もたらす、グリセルアルデヒド-3-ホスファターゼの阻害剤です。 MIAの関節内注入は軟骨の変性と、骨骨棘18,19の出現として後続の軟骨下骨の変化をもたらす、軟骨細胞死を引き起こします。 ラットにおけるMIAのユーティリティが20前に説明したように、このモデルはますますノックアウトマウスの可用性と使用されているように、本 ​​論文では、マウスにおけるMIA誘発性OAの方法論に焦点を当てています。私たちはinjecための手順を記載しています膝と後肢における有害および非侵害刺激に対する感受性を測定するための方法に非常に小さな体積の化。 方法論の内訳は、ばらつきを低減し、そのようなものとして、モデルを改良し、研究に必要な動物の数を減らすのに役立ちます。

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td colspan="2">Monoiodoacetate</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>I-2512-25G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">0.9% Saline</td>
			<td>Mini-Plasco basic</td>
			<td>365 4840</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">Isoflurane</td>
			<td>Merial</td>
			<td>DNI 4090/1</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">26g Needle</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>12947606</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">50ul Hamilton Syringe</td>
			<td>Sigma-Aldrich</td>
			<td>20701</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">Von Frey Hairs</td>
			<td>Linton Instruments</td>
			<td>NC 122775-99</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">Incapacitance tester</td>
			<td>Linton Instruments</td>
			<td></td>
			<td>Delivery on Request</td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">Testing Cage Rack&#160;</td>
			<td>Ugo Basile</td>
			<td>37450</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">Compact Anesthetic system</td>
			<td>Vet -Tech</td>
			<td>AN001B</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td colspan="2">Medical O2</td>
			<td>BOC</td>
			<td>101-F</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Aldasorbers</td>
			<td></td>
			<td>Vet -Tech</td>
			<td>AN006A</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

the monoiodoacetate model of osteoarthritis pain in the mouse

変形性関節症（OA）患者の主な症状は、疼痛経路内の周辺だけでなく、中央の変化によってトリガされる痛みです。このようなNSAIDSやアヘンなどのOA疼痛に対する現在の治療は、いずれも十分な効果も有害な副作用を欠いています。 OAの動物モデルは、OAに関連する疼痛の機序の我々の理解を改善し、治療のための新規な薬理学的標的を規定するために開発されています。現在、げっ歯類におけるOAの利用可能なモデルは、1膝関節への外科的および化学的介入が含まれます。 monoiodoacetate（MIA）モデルは、ラットとマウスの両方におけるOAにおける関節破壊をモデル化するための標準となっています。ラットにおいて行うことが容易であるモデルは、同側肢における急速な疼痛様反応、種々の用量の注入によって制御可能なレベルを誘導膝関節へのMIAの注射を含みます。 MIAの関節内注射はglycerを阻害することにより軟骨細胞の解糖を妨害しますアルデヒド-3-ホスファターゼデヒドロゲナーゼおよび軟骨細胞死、血管新生、軟骨下骨壊死と崩壊をもたらすだけでなく、炎症。関節軟骨および骨破壊の形態学的変化は、患者の病状のいくつかの側面を反映しています。関節損傷に伴い、MIA注射の誘発は、測定および定量化可能であり、同側後肢および体重負荷赤字に機械的な感度を呼びます。これらの行動の変化は、それによってOAの痛みの有用かつ関連する前臨床モデルとして膝でMIA注射を検証し、患者集団によって報告された症状のいくつかに似ています。 この記事の目的は、一貫して信頼性の高い記録を与えるために必要なステップを強調するために、心と関節内MIAの注射や過敏症の関連する開発の行動記録の方法論を記述することです。

マウスの膝関節を誘導中1mg MIA発症が用量依存性23であるが、4週間まで赤字を保有する同側後肢および重量で機械的過敏症（異痛症）と呼ば-我々は最近、0.5の注入がことを報告しています。 図1に報告されたデータは、膝に注射投与量の範囲以下の同側後足でMIA誘発性の機械的過敏性の経時変化の一例を構成しています。具体的には、MIAの最低用量（0.5 mgの/マウス）は10日目に生理食塩水の注入に比べて閾値の50％の減少を誘導し、およびしきい値は、注射後28日目により生理食塩水対照のそれの70％に減少しました。 MIAの0.75ミリグラムの中間用量は、10日目に生理食塩水対照のしきい値よりも80％低かったとの1mg MIAの最高用量は、記号と関連していた28日目まで低いままであったしきい値の緩やかな減少をもたらしました5日目と28日目まで持続した10日、上のさらなる減少に閾値の低下ificant。 図2に報告されたデータは、膝関節におけるMIA注射に関連付けられた重み軸受変化の例を提供します。 0.5 mgのMIAの用量は、研究の28日の期間を通じて体重負荷の大幅な変化を誘導しなかったこの一連の実験では、0.75 mgのMIAの用量は、1日10から同側の足が負担重量の大幅な減少をもたらしました以降。注目すべきは、MIAの0.75 mgのに関連した体重負荷の非対称性は、研究の23の間で可変と一貫性のない結果が生じることがあります。その代わりに、MIAは、一般的に再現可能な非対称性を重量支持し、 図2のデータを誘導するの1mgの用量は、観察期間の終了まで3日目から同側の後肢に負担重量の有意な減少を実証します。予想をSalIとして、NE-処置された動物は、変更をベアリング全く体重を示しませんでした。 <img alt="図1" src="/files/ftp_upload/53746/53746fig1.jpg" /> 図1は、 開発機械の異痛症ポストMIA注射。同側および対側後足の足引っ込め閾値は、前とMIA（0.5、0.75、および1mgの/マウス）および生理食塩水（0.9％NaCl）の注射後に評価し、N = 8ました - 10マウス/群。 * P &lt;0.05、** P &lt;0.01、*** P &lt;0.001、生理食塩水処置群対。スチューデント・ニューマン・クールズ事後テストに続いて、双方向反復測定ANOVA。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53746/53746fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図2" src="/files/ftp_upload/53746/53746fig2.jpg" /> 体重負荷赤字の 図2. 開発sのポストMIA注入。体重分布の変化2後肢を[（同側と反対側の足に負担重量の同側足/合計に負担重量）* 100]として算出した間に（MIAの注射の前と後に評価しました。 0.5、0.75、および1mg /マウス）および生理食塩水（0.9％NaCl）、N = 8から10匹のマウス/群。 * P &lt;0.05、** P &lt;0.01、*** P &lt;0.001、生理食塩水処置群対。スチューデント・ニューマン・クールズ事後テストに続いて、双方向反復測定ANOVA。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53746/53746fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a>

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The Monoiodoacetate Model of Osteoarthritis Pain in the Mouse

マウスにおける変形性関節症の痛みのMonoiodoacetateモデル

変形性関節症（OA）、または変性関節疾患、部分的にしか利用でき鎮痛剤によって制御されたまま痛みを伴う衰弱状態です。動物モデルは、OAに関連する疼痛の機序の我々の理解を改善するために開発されています。ここでは、マウスでのOA痛みのmonoiodoacetateモデルのための方法論について説明します。

A major symptom of patients with osteoarthritis (OA) is pain that&#160;is triggered by peripheral as well as central changes within the pain pathways. The ...

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Research

JoVE Journal

Medicine

34.7K ビュー.  King's College London. 変形性関節症（OA）、または変性関節疾患、部分的にしか利用でき鎮痛剤によって制御されたまま痛みを伴う衰弱状態です。動物モデルは、OAに関連する疼痛の機序の我々の理解を改善するために開発されています。ここでは、マウスでのOA痛みのmonoiodoacetateモデルのための方法論について説明します。 

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Technical Aspects of the Mouse Aortocaval Fistula

Technical aspects of creating an arteriovenous fistula in the mouse are discussed. Under general anesthesia, an abdominal incision is made, and the aorta and inferior vena cava (IVC) are exposed. The proximal infrarenal aorta and the distal aorta are dissected for clamp placement and needle puncture, respectively. Special attention is paid to avoid dissection between the aorta and the IVC. After clamping the aorta, a 25 G needle is used to puncture both walls of the aorta into the IVC. The surrounding connective tissue is used for hemostatic compression. Successful creation of the AVF will show pulsatile arterial blood flow in the IVC. Further confirmation of successful AVF can be achieved by post-operative Doppler ultrasound.

The goal is to produce an arteriovenous fistula that is simple and reproducible. This method does not use sutures or glue adhesive. Therefore the samples can be used with the least amount of foreign materials for analysis.

マウスAortocaval瘻の技術的な側面

Technical aspects of creating an arteriovenous fistula in the mouse are discussed. Under general anesthesia, an abdominal incision is made, and the aorta ...

医学

The Sciatic Nerve Cuffing Model of Neuropathic Pain in Mice

Neuropathic pain arises as a consequence of a lesion or a disease affecting the somatosensory system. This syndrome results from maladaptive changes in injured sensory neurons and along the entire nociceptive pathway within the central nervous system. It is usually chronic and challenging to treat. In order to study neuropathic pain and its treatments, different models have been developed in rodents. These models derive from known etiologies, thus reproducing peripheral nerve injuries, central injuries, and metabolic-, infectious- or chemotherapy-related neuropathies. Murine models of peripheral nerve injury often target the sciatic nerve which is easy to access and allows nociceptive tests on the hind paw. These models rely on a compression and/or a section. Here, the detailed surgery procedure for the &#34;cuff model&#34; of neuropathic pain in mice is described. In this model, a cuff of PE-20 polyethylene tubing of standardized length (2 mm) is unilaterally implanted around the main branch of the sciatic nerve. It induces a long-lasting mechanical allodynia, i.e., a nociceptive response to a normally non-nociceptive stimulus that can be evaluated by using von Frey filaments. Besides the detailed surgery and testing procedures, the interest of this model for the study of neuropathic pain mechanism, for the study of neuropathic pain sensory and anxiodepressive aspects, and for the study of neuropathic pain treatments are also discussed.

Neuropathic pain is a consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system. The &#8220;cuff model&#8221; of neuropathic pain in mice consists of the implantation of a polyethylene cuff around the main branch of the sciatic nerve. Mechanical allodynia is tested using von Frey filaments.

マウスにおける神経因性疼痛の坐骨神経細胞浸潤モデル

Neuropathic pain arises as a consequence of a lesion or a disease affecting the somatosensory system. This syndrome results from maladaptive changes in ...

A "Patient-Like" Orthotopic Syngeneic Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma Metastasis

The majority of cancer-related deaths are caused by the metastasis of the cancer rather than the primary tumor itself. Yet, the underlying mechanisms of cancer metastasis are still unclear. Animal models are essential for elucidating the mechanisms and for evaluating novel strategies for the treatment of metastatic cancers. Here, an in-depth description of a &#8220;patient-like&#8221; orthotopic syngeneic mouse model for exploring the mechanisms of metastasis of solid organ tumors is provided. The survival surgical implantation of BNL 1ME A.7R.1 mouse hepatocellular carcinoma cells directly into the liver (the organ of origin) of the inbred wild-type immune competent laboratory mouse strain, BALB/c is described. The success and reproducibility of this methodology recommends it for widespread use in elucidating the biological mechanisms of solid organ cancer metastasis.

The metastatic spread of cancer is the major cause of cancer-related deaths. We provide an in-depth description of our survival surgery methodology for establishing a &#8220;patient-like&#8221; orthotopic syngeneic mouse model system for studying the mechanisms of metastasis in solid organ tumors.

肝細胞癌転移の「患者様」同所同系マウスモデル

The majority of cancer-related deaths are caused by the metastasis of the cancer rather than the primary tumor itself. Yet, the underlying mechanisms of ...

Isometric Contractility Measurement of the Mouse Mesenteric Artery Using Wire Myography

The wire myograph technique is used to assess the contractility of vascular smooth muscles in response to depolarization, GPCR agonists/inhibitors and drugs. It is widely used in many studies on the physiological functions of vascular smooth muscle, the pathogenesis of vascular diseases such as hypertension, and the development of smooth muscle relaxant drugs. The mouse is a widely used model animal with a large pool of disease models and genetically modified strains. We introduced this method to measure the isometric contraction of mouse mesenteric artery in detail. A 1.4-mm segment of mouse mesenteric resistance artery was isolated and mounted on a myograph chamber by passing two steel wires through its lumen. After equilibration and normalization steps, the vessel segment was potentiated by a high-K+ solution twice prior to the contraction assay. As an example of the application of this method in drug development, we measured the relaxant effect of a novel natural substance, neoliensinine, isolated from a Chinese herb, embryos of the lotus seed (Nelumbo nucifera Gaertn.) on mouse mesenteric arteries. The vessel segments mounted on the myograph chamber were stimulated with a high-K+ solution. When the force tension reached a stable sustained phase, cumulative doses of neoliensinine were added to the chamber. We found that neoliensinine had a dose-dependent relaxant effect on smooth muscle contraction, thus suggesting that it bears potential activity against hypertension. In addition, as the vessel segment can survive at least 4 hours after mounting and maintain contractility induced by the high-K+ solution for many times, we suggest that the wire myograph system may be used for the time-consuming process of drug screening.

The wire myograph technique is used to investigate vascular smooth muscle functions and screen new drugs. We report a detailed protocol for measuring the isometric contractility of the mouse mesenteric artery and for screening new relaxants of vascular smooth muscle.

ワイヤー図法を使用してマウスの腸間膜動脈の等尺性収縮力測定

The wire myograph technique is used to assess the contractility of vascular smooth muscles in response to depolarization, GPCR agonists/inhibitors and ...

The Lower Body Positive Pressure Treadmill for Knee Osteoarthritis Rehabilitation

Here, based on a clinician&rsquo;s point-of-view, we propose a two-model lower body positive pressure (LBPP) protocol (walking and squatting models) in addition to a clinical, functional assessment methodology, including details for further encouragement of the development of non-drug surgical intervention strategies in knee osteoarthritis patients. However, we only present the effect of LBPP training in improvement of pain and knee function in one patient through three-dimensional gait analysis. The exact, long-term effects of this approach should be explored in future studies.

Here, based on a clinician&#8217;s point-of-view, we propose a two-model lower body positive pressure (LBPP) protocol (walking and squatting models) in addition to a clinical, functional assessment methodology, including details for further encouragement of the development of non-drug surgical intervention strategies in knee osteoarthritis patients. However, we only present the effect of LBPP training in improvement of pain and knee function in one patient through three-dimensional gait analysis. The exact, long-term effects of this approach should be explored in future studies.

膝変形性関節症リハビリテーションのための下半身ポジティブ圧力トレッドミル

Here, based on a clinician&rsquo;s point-of-view, we propose a two-model lower body positive pressure (LBPP) protocol (walking and squatting models) in ...

Osteoarthritis Pain Model Induced by Intra-Articular Injection of Mono-Iodoacetate in Rats

The current animal models of osteoarthritis (OA) can be divided into spontaneous models and induced models, both of which aim to simulate the pathophysiological changes of human OA. However, as the main symptom in the late stage of OA, pain affects the patients&#39; daily life, and there are not many available models. The mono-iodoacetate (MIA)-induced model is the most widely used OA pain model, mainly used in rodents. MIA is an inhibitor of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, which causes chondrocyte death, cartilage degeneration, osteophyte, and measurable changes in animal behavior. Besides, expression changes of matrix metalloproteinase (MMP) and pro-inflammatory cytokines (IL1 &#946; and TNF &#945;) can be detected in the MIA-induced model. Those changes are consistent with OA pathophysiological conditions in humans, indicating that MIA can induce a measurable and successful OA pain model. This study aims to describe the methodology of intra-articular injection of MIA in rats and discuss the resulting pain-related behaviors and histopathological changes.

This study describes the method of intra-articular injection of mono-iodoacetate in rats and discusses the resulting pain-related behaviors and histopathological changes, which provide references for future applications.

ラットにおけるモノヨードアセテートの関節内注射により誘発される変形性関節症疼痛モデル

The current animal models of osteoarthritis (OA) can be divided into spontaneous models and induced models, both of which aim to simulate the ...

Standardized Histomorphometric Evaluation of Osteoarthritis in a Surgical Mouse Model

One of the most prevalent joint disorders in the United States, osteoarthritis (OA) is characterized by progressive degeneration of articular cartilage, primarily in the hip and knee joints, which results in significant impacts on patient mobility and quality of life. To date, there are no existing curative therapies for OA able to slow down or inhibit cartilage degeneration. Presently, there is an extensive body of ongoing research to understand OA pathology and discover novel therapeutic approaches or agents that can efficiently slow down, stop, or even reverse OA. Thus, it is crucial to have a quantitative and reproducible approach to accurately evaluate OA-associated pathological changes in the joint cartilage, synovium, and subchondral bone. Currently, OA severity and progression are primarily assessed using the Osteoarthritis Research Society International (OARSI) or Mankin scoring systems. In spite of the importance of these scoring systems, they are semiquantitative and can be influenced by user subjectivity. More importantly, they fail to accurately evaluate subtle, yet important, changes in the cartilage during the early disease states or early treatment phases. The protocol we describe here uses a computerized and semiautomated histomorphometric software system to establish a standardized, rigorous, and reproducible quantitative methodology for the evaluation of joint changes in OA. This protocol presents a powerful addition to the existing systems and allows for more efficient detection of pathological changes in the joint.

The current protocol establishes a rigorous and reproducible method for quantification of morphological joint changes that accompany osteoarthritis. Application of this protocol can be valuable in monitoring disease progression and evaluating therapeutic interventions in osteoarthritis.

外科用マウスモデルにおける変形性関節症の標準化組織形態評価

One of the most prevalent joint disorders in the United States, osteoarthritis (OA) is characterized by progressive degeneration of articular cartilage, ...

Destabilization of the Medial Meniscus and Cartilage Scratch Murine Model of Accelerated Osteoarthritis

Osteoarthritis is the most prevalent musculoskeletal disease in people over 45, leading to an increasing economic and societal cost. Animal models are used to mimic many aspects of the disease. The present protocol describes the destabilization and cartilage scratch model (DCS) of post-traumatic osteoarthritis. Based on the widely used destabilization of the medial meniscus (DMM) model, DCS introduces three scratches on the cartilage surface. The current article highlights the steps to destabilize the knee by transecting the medial meniscotibial ligament followed by three intentional superficial scratches on the articular cartilage. The possible analysis methods by dynamic weight-bearing, microcomputed tomography, and histology are also demonstrated. While the DCS model is not recommended for studies that focus on the effect of osteoarthritis on the cartilage, it enables the study of osteoarthritis development in a shorter time window, with special focus on (1) osteophyte formation, (2) osteoarthritic and injury pain, and (3) the effect of cartilage damage in the whole joint.

The present protocol describes the controlled microblade scratches on the surface of the articular cartilage after destabilizing the mouse knee by cutting the medial miniscotibial ligament. This animal model presents an accelerated form of osteoarthritis (OA) suitable for studying osteophyte formation, osteosclerosis, and early-stage pain.

加速変形性関節症の内側半月板および軟骨スクラッチマウスモデルの不安定化

Osteoarthritis is the most prevalent musculoskeletal disease in people over 45, leading to an increasing economic and societal cost. Animal models are ...

Partial Sciatic Nerve Ligation: A Mouse Model of Chronic Neuropathic Pain to Study the Antinociceptive Effect of Novel Therapies

Management of chronic pain remains challenging to this day, and current treatments are associated with adverse effects, including tolerance and addiction. Chronic neuropathic pain results from lesions or diseases in the somatosensory system. To investigate potential therapies with reduced side effects, animal pain models are the gold standard in preclinical studies. Therefore, well-characterized and well-described models are crucial for the development and validation of innovative therapies. 
Partial ligation of the sciatic nerve (pSNL) is a procedure that induces chronic neuropathic pain in mice, characterized by mechanical and thermal hypersensitivity, ongoing pain, and changes in limb temperature, making this model a great fit to study neuropathic pain preclinically. pSNL is an advantageous model to study neuropathic pain as it reproduces many symptoms observed in humans with neuropathic pain. Furthermore, the surgical procedure is relatively fast and straightforward to perform. Unilateral pSNL of one limb allows for comparison between the ipsilateral and contralateral paws, as well as evaluation of central sensitization. 
To induce chronic neuropathic hypersensitivity, a 9-0 non-absorbable nylon thread is used to ligate the dorsal third of the sciatic nerve. This article describes the surgical procedure and characterizes the development of chronic neuropathic pain through multiple commonly used behavioral tests. As a plethora of innovative therapies are now being investigated to treat chronic pain, this article provides crucial concepts for standardization and an accurate description of surgeries required to induce neuropathic pain.

Partial sciatic nerve ligation induces long-lasting chronic neuropathic pain, characterized by exaggerated responses to thermal and mechanical stimuli. This mouse model of neuropathic pain is commonly used to study innovative therapies for pain management. This article describes in detail the surgical procedure to improve standardization and reproducibility.

坐骨神経部分結紮術:新規治療法の抗侵害受容効果を研究するための慢性神経因性疼痛のマウスモデル

Management of chronic pain remains challenging to this day, and current treatments are associated with adverse effects, including tolerance and addiction. ...

変形性膝関節症の疼痛管理のためのFSN療法

Fu's Subcutaneous Needling for Knee Osteoarthritis Pain

Fu's subcutaneous needling (FSN) is a new acupuncture and dry needling technique based on traditional Chinese medicine. It rapidly produces long-lasting effects in soft tissue injuries, particularly in painful musculoskeletal conditions, by providing stimulation primarily in the subcutaneous area. Osteoarthritis (OA) is the most common joint disease in adults worldwide and is often accompanied by a painful syndrome of structural changes in the peripheral joints of the knee. However, the etiology of OA pain is not fully understood, though myofascial trigger points (MTrPs) are commonly found in the lower limb muscles (so-called "tightened muscles") of patients with knee OA. 
FSN has been used in many fields for the treatment of acute pain problems and can relieve muscle contraction from MTrPs, thereby improving the local circulation. This study recruited patients with pain from knee OA into an FSN group or a transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) group with three treatment sessions and a follow-up over the course of 2 weeks. The results showed that FSN was effective in treating soft tissue pain around the knee with OA. This study aimed to establish and visualize three key technical indicators during FSN therapy, including the FSN needle insertion point and layer; the frequency and duration of the swaying movement; and the manipulation of the reperfusion approach. These findings have great potential for future applications in myofascial pain treatment, especially for pain management. Following this protocol could enhance FSN skills.

著者スポットライト:変形性膝関節症の痛みに対するFuの皮下針  

We present a protocol for using Fu's subcutaneous needling for knee osteoarthritis pain, which combines swaying movement and reperfusion approach techniques. This protocol has great potential for future applications in myofascial pain treatment and could enhance Fu's subcutaneous needling (FSN) manipulation skills.

変形性膝関節症の痛みに対するFuの皮下針

Fu's subcutaneous needling (FSN) is a new acupuncture and dry needling technique based on traditional Chinese medicine. It rapidly produces long-lasting ...