This study was supported by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to Q.F. (grant #MOP-119600).

C57BL / 6およびCD-1 IG-Sマウスの繁殖ペアは、チャールズリバーから購入しました。本研究で用いた動物は、動物管理上のカナダの協議会のガイドラインに従って処理し、研究プロトコールは、ウェスタン大学、ロンドン、カナダでの動物の使用小委員会によって承認されました。 1.動物ケア<ol><li>出産が完了し、子犬が最初に母乳で数時間のために自分の母親にされた後、CD-1養母と異なるケージに配置します。 CD-1の母親は、強力な育成の本能と穏やかな表現型を表示し、負傷した子犬15を共食いする傾向が低いです。 </li></ol> 2.手術<ol><li>密封されたイソフルラン室（1300以上のcmの3室を放散させて100％（v / v）のイソフルランの約500μL）に子犬を置くことによって麻酔を誘導します。運動の停止（約30秒）までチャンバー内にマウスを保管してください。 </li><li> MOを削除しますイソフルラン室から使用し、濡れた氷の上にマウスを置くことによって、低体温麻酔を誘導します。凍傷を避けるために、無菌手術用手袋の内側に氷を置いて手袋内でマウスをラップし、氷のグローブをカバーまたは滅菌湿ったガーゼでマウスをラップし、氷の上に置きます。 注：マウスは、氷との接触がより大きな表面積の上にあるときより速く冷却し、このような溶融氷のように低体温の誘導時間を短縮することができます。 </li><li>つま先と尾のピンチへの移動応答の欠如によって麻酔を確認してください。 注：誘発運動の停止は、15℃と8℃の間、体温で起こります。 （約1分、この温度に冷却時間）。完全な無呼吸と心停止は、LAD結紮のために必要とされません 。 </li><li>手術用顕微鏡を装備した手術領域に氷のベッドを移動します。マウスの子犬が全体の外科手術中に氷の上に残っていることを確認してください。 注：手術領域、ガーゼや手術器具を滅菌する必要があります。 Mainta手順を通して無菌領域で、かつ単回使用、無菌手術用手袋を着用してください。彼らの目には17を閉じた状態でマウスが生まれているように眼軟膏は必要ありません。 </li><li>右側臥位でマウスの子犬を置きます。優しくエタノール綿棒続いポビドンヨード溶液で拭いて胸を消毒。 </li><li>数ミリ左前脚の下に剣状突起と左腋窩の間の皮膚を切断することにより、腋窩線に沿って左胸に皮膚切開を行います。また、基になる胸筋層を切断するはさみを使用してください。 </li><li>鉗子で肋骨と肋間筋を分離することにより、4 番目の肋間で左開胸を行います。 注記：新生児リブが非常に脆弱であり、容易に破壊することができます。肋間筋に沿って鉗子を開く（というよりも肋骨を把握する）ことで、この、静かに別々のリブを避けるために。 </li><li>左のAURから出てくる冠状動脈（LAD）を左前下行を可視化肺静脈の後ろICLEと大心臓静脈を超えて下降。 注：この早期新生児のウィンドウでは、胸腺は、多くの場合、可視化され、心臓ベースの一部を覆うことができます。 LADは、胸部切開部の角度に応じて、胸腺の位置のそばに出現分かります。 </li><li>左心耳（ 図1C）以下半ば心室を通って動脈の下に11-0ナイロン縫合糸（0.007ミリメートル径の針を）渡すことでLADを結紮。虚血は、縫合部位（ 図1G）以下の心筋のブランチングで確認されています。 </li><li> 8-0ナイロン縫合糸（0.15ミリメートル径の針）を使用して、胸部切開を閉じます。リブを閉じるには、2本の縫合糸を使用してください。体腔内を通過する際に肺に穴を開けていない針を確実にするために連結する前に、両方のリブ縫合糸を配置します。 </li><li>リブを閉じた後、氷床からマウスを削除します。手術領域内でマウスを維持し、無菌の外科手術への直接置き37℃で暖かい加熱パッドの上WELは、温暖化を開始します。 </li><li>一度滅菌加熱領域に、8-0ナイロン縫合糸（0.15ミリメートル径の針）を使用して、筋肉と皮膚層を閉じます。筋層のための1の縫合糸を使用し、皮膚切開のための2本の縫合糸を使用しています。 注：筋肉及び皮膚層は、低体温の露光時間を減少させるために加温パッド上に閉じることができます。マウスの温度が一旦加熱パッド上に置い上昇し始めるが、筋肉と皮膚閉鎖時の麻酔の維持のために十分に十分に低いままです。 </li></ol> 3.外科回復<ol><li>自発運動の復帰まで暖かい加熱パッド上の急速な温暖化を続行します。それは胸骨横臥位を維持するのに十分な意識を取り戻したまで無人の動物を放置しないでください。優しくエタノール綿棒で損傷部位を拭くことにより、ポビドンヨードと血液を削除します。 </li><li>麻酔から十分回復した後、里親から寝具を使用してそれを塗抹、無菌の手術領域から削除し母親のケージ、そして母を促進するために子犬を返します。これは、母体の拒絶または共食いを防ぐのに役立ちます。 注：完全に回復するまで、他の動物とのケージに子犬を返さないでください。全体のごみが使用されていない、と同腹子は養母に残っている場合、ごみの途中で回収子犬を置きます。複数の手術を行う場合は、完全に自分の養母にマウスを返す前に、個々のゴミのために必要なすべての手術。 </li><li>子犬の受け入れを確保するために3時間 - 2のために15分 - すべての10子犬に向かって養母の挙動を観察します。母親が負傷した子犬に向かって攻撃が表​​示された場合は、子犬を削除し、イソフルラン過剰投与により安楽死させる（&gt; 5％を、呼吸停止まで）、断頭しました。注：集中型の痛みの反射神経が完全にこの早い年齢15で開発されていないとして、周術期の鎮痛薬は必要ありません。 </li></ol> 4.測定心筋の梗塞サイズ4 -6時間後のMI <ol><li> 6時間 - 子犬が4の期間については、CD-1養母のケアで回復することを可能にします。母親と一緒にケージから子犬を削除し、大きなはさみで断頭続いイソフルラン過剰投与によりそれを安楽死させます。 </li><li>解剖顕微鏡下で、心臓を切り出し、注意しない心筋をリッピングします。 <ol><li>胸部のトップに剣状突起から皮膚をカット。胸郭下の腹壁を開きます。下部胸郭をつかみ、腋窩へのダイヤフラムから左腋窩線に沿って長手方向リブ及び筋肉組織を切断。 </li><li>横断面にはさみを持ち、慎重に左から右への横隔膜を切断。頂点への損傷を避けるために、心臓のレベルより下にハサミを配置することを確認します。 </li><li>胸郭をつかみ、右腋窩線に沿って右肋骨の側面や筋肉組織をカット。ハサミで心臓へのすべての血管の接続を外します。つかんで胸腔から心臓を削除します本拠。 </li></ol></li><li>節の外科炭素鋼かみそりの刃を使用して3枚に心。縫合糸と心尖部の間の中間点での心臓の短軸に沿って最初のカットを行います。縫合糸（ 図3A）のレベルで第2のカットを行います。 注：これは0.0018グラムの重さは約0.75ミリメートルの厚さの頂点部分を残します。 0.0065グラム体重約1mmの厚さの中間ベース部;そして、心の底。 </li><li> 15分 - 10室温で1％塩化2,3,5-トリフェニルテトラゾリウム（TTC）で心臓切片を置きます。慎重の上に染色を避けるために標本を見て。 </li><li>コントラストを高めるために、4℃で一晩、4％パラホルムアルデヒドを用いて染色した心臓切片を固定します。 ％の梗塞領域、写真心臓切片を計算し、画像化ソフトウェアの梗塞面積を測定しました。梗塞領域が白18として区画されている間生存心筋が赤に染色します。 </li></ol> 5.測定心エコー検査後のMIによる心臓機能<ol><li> 48時間 - 仔が24の期間については、CD-1養母のケアで回復することを可能にします。密封されたイソフルラン室（5％イソフルラン）に子犬を置くことによって麻酔を誘導します。運動の停止（約30秒）までチャンバー内にマウスを保管してください。 </li><li> （麻酔維持のための）1％イソフルラン - 0.5を提供するコーンでその鼻で加熱ドック（温度37℃）に仰臥位で子犬を固定します。左胸部領域にあらかじめ温めエコーゲルを置きます。 </li><li>左心室（LV）の傍胸骨長軸ビューを取得します。確認画像は、LV中の縫合糸のレベルより下に得られます。位置を取得した後、胸骨傍短軸像を得るために、超音波プローブ（40 MHz）で90°回転し、記録Mモード心エコー画像。 </li><li>拡張末期を測定し、短軸Mモード画像から収縮期の左心室内径を終了します。駆出率とfractioを計算します最終短縮。 </li></ol>心筋梗塞サイズの24時間後のMIの6測定<ol><li>子犬は、24時間の期間のためのCD-1養母のケアで回復することを可能にします。母親と一緒にケージから子犬を削除し、大きなはさみで断頭続いイソフルラン過剰投与によりそれを安楽死させます。 </li><li>ステップ4.2のように胸腔を開きます。心臓を切除する前に、慎重にうまくピンセットでダイアフラムの上胸部大動脈を把握します。胸壁に対して平ら、前頭面に微細なハサミを持ち、頭蓋方向にはさみを動かす後部胸壁から胸部大動脈を切りました。 </li><li>それは心臓に達するまで、胸壁から無料で大動脈および任意の他の接続を切ります。上大静脈を把握し、身体へのすべての他の血管の接続を切断することにより、心臓を切除。 </li><li>生理食塩水で（添付大動脈との）心を洗い流します。慎重に30ゲージの針で胸部大動脈にカニューレを挿入し、ネクタイ8-0ナイロン縫合糸でカニューレにオルタ。 </li><li> 1ml /分の速度で、30ゲージの針を介して、大動脈を通る生理食塩水1mLで心臓を灌流。 1ml /分の速度で2％エバンスブルー溶液150μlで心臓を灌流。 3枚にセクション、カニューレからそれを心を削除し、セクション4で説明したようにTTCでそれを染色。 </li><li>梗塞サイズ、写真の中心部を算出し、画像化ソフトウェアを梗塞領域を測定しました。生存心筋は、リスクの汚れの領域が赤、青に染色し、梗塞領域は白として画定されます。 </li></ol>

<ol>
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The authors have nothing to disclose.

本明細書において実証外科的LAD結紮は、新生仔マウスにMIを生成するための信頼できる方法です。このモデルは、哺乳類の心臓の再生を研究すると再現性のモデルと研究者を提供します。冠動脈血管系の可視化は、正しい縫合糸の配置を確保するため、再現性を保証し、この方法の重要なコンポーネントです。成体マウスは、体温を変温能力を持たないおよび新生児マウスの代謝速度は密接?...

心筋梗塞（MI）は、世界中で死亡の主な原因であり、心不全症例1の約3分の1の原因で残ります。血栓溶解剤の使用の経皮的介入と連続最適化の出現は、MI後の再灌流を増加している一方で、収縮心筋の心筋細胞死と損失にもかかわらず発生します。またための候補ではないか、これらの介入から利益が表示されていない「無オプション」多数の患者が残っています。これらの患者は、梗塞治癒のメカニズムとして瘢痕形成および有害な心室リモデリングにつながる虚血を無効にすることを経験し続けています。このプロセスは、最終的な予後は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤およびβ遮断薬との最適な薬理学的管理にもかかわらず、乏しいままであるため心不全をもたらします。残念ながら、重度障害者の左心室機能を持つ患者のための1年間の死亡率は依然として残ります26％2と高いです。心臓移​​植は心不全患者のための最終的な治療選択肢です。しかし、心臓移植のための限られたドナープールは、このほとんどの患者のための実行可能な選択肢がありません。従って、損傷した心筋を回復するための新規治療薬の発見は、心疾患の問題を解決するための最優先事項のままです。心臓傷害の信頼できる動物モデルは、したがって、このプロセスの重要な構成要素として必要とされています。 伝統的な教義は、成人心筋細胞が分裂または損傷した心筋3を交換するために脱分化することができない有糸分裂後、最終分化細胞であることを決定付けました。このように、成人の哺乳類の心臓が完全に負傷から回復することができませんでしたし、失われた心筋細胞は、線維組織に置き換えます。したがって、研究は、梗塞の拡大を最小限にし、瘢痕形成を低減する治療薬に主に焦点を当てています。しかし最近、パラダイムシフトが発生しました心の癒しと多くの研究努力を取り巻く思考に心臓再生4のための潜在的に注力してリダイレクトされています。 最近まで、心臓再生のin vivoでの研究は、このような有尾類両生類や硬骨魚5-7のものなどの非脊椎動物のモデルに限定されていました。心筋梗塞8,9を誘導するために、心尖部の切除および冠動脈閉塞ただし、新生仔マウスにおける心臓の再生のための能力の発見は、哺乳動物の心臓再生二外科的モデルの開発につながっています。 2011年には、マウス頂点切除モデルは、完全な心臓の再生が生後1日目（P1）で可能であることを実証するために使用されました。しかし、この容量は、初期新生児期の後に急速に低下します。哺乳類の心臓はまもなく前駆細胞数の減少などP7で出産後にその再生能力を失い、心筋細胞が二核となる、失いますそれらの増殖能力、および恒久的に細胞周期10,11を終了します。新生児と成人の哺乳類の心臓との間の基本的な違いを理解することは、心臓再生への新たな洞察につながる可能性があります。 頂点切除が実際に収縮性組織の再成長への洞察を提供していますが、モデルは、典型的なヒトの心臓の損傷をシミュレートしないため、治療薬の開発にも同様に向いていません。冠状動脈閉塞モデルは、しかしながら、より直接的MI病変の病態生理学的な側面をシミュレートし、したがって、ヒトへの使用のための治療の進歩にも適用可能である機構に多くの有用な洞察を提供してもよいです。 外科的冠状動脈結紮は、多くの動物モデル12-14に有用な実験手法として用いられてきました。成人の冠動脈結紮モデルでは、動物を麻酔し、respiratiを維持しながら、胸腔の開口を可能にするために挿管されていますに。心臓は冠状血管系の可視化を可能にし、正確な縫合糸の配置を考慮して、定期的に打つことを続けています。さらに灌流が続くように、心臓はピンクのままであり、連結後の虚血性心筋が成功した冠動脈結紮を示し、淡い表示されます。冠状動脈を可視化されておらず、外科医が縫合糸15を配置する場所を推定しなければならないので、新生児マウスのために記載されているプロトコルは、しかし、信頼性が低いです。冠血管系の一般的な解剖学は同じですが、LADの方向と分岐における個々の動物のばらつきが16存在します。 「ブラインドで行く、 &quot;時したがって、動脈が簡単に見逃される可能性があります。例えば、心エコー検査などの他の技術は、その後、MIの成功した誘導を確認するために、すべての手術は、同様の梗塞サイズをもたらす確保する必要があります。 LADの位置がESTABすることができ、最近発表された方法15の改良は、ここにある説明しますlishedしたがって、LADを再現MIを誘導するために連結され得ます。 新生児マウスにおける低体温状態で開胸肺の崩壊を生じないように、この技術は、気管内挿管や人工​​呼吸器を必要としません。しかし、前述した方法では、重度の低体温は、完全無呼吸と心臓リズム15の停止の両方の点に誘導されなければなりません。このアプローチの主要な制限は、冠状動脈がもはや灌流されていることではないと心にもLAD結紮の前に淡い表示されます。本明細書に記載されたアプローチでは、冠状動脈の可視化は、手術後の新生児マウスの完全な回復と深い低体温や心臓リズム停止、前の無気力の時点で可能です。この方法では、100％の再現性の主な利点を提供しています。

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="790">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">8-0 Nylon Suture</td>
			<td style="width:244px;">Microsurgery Instruments</td>
			<td style="width:119px;">8-0 Nylon</td>
			<td style="width:167px;"></td>
		</tr>
		<tr height="37">
			<td height="37" style="height:38px;width:261px;">11-0 Nylon Suture</td>
			<td style="width:244px;">Shanghai Pudong Medical Products Co Ltd</td>
			<td style="width:119px;">H1101</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Fine Scissors</td>
			<td style="width:244px;">Fine Science Tools</td>
			<td style="width:119px;">14058-09</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Small forceps</td>
			<td style="width:244px;">Fine Science Tools</td>
			<td style="width:119px;">11063-07</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Micro Needle Holder</td>
			<td style="width:244px;">Fine Science Tools</td>
			<td style="width:119px;">12060-02</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Zeiss Opmi 6s/S3 Microscope</td>
			<td style="width:244px;">Zeiss</td>
			<td style="width:119px;">300002</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Isoflurane</td>
			<td style="width:244px;">Baxter</td>
			<td style="width:119px;">CA2L9100</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Isoflurane Chamber</td>
			<td style="width:244px;">Made in Feng laboratory</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Bead Sterilizer</td>
			<td style="width:244px;">Fine Science Tools</td>
			<td style="width:119px;">18000-45</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:261px;">2,3,5-Triphenyltetraolium chloride (TTC)</td>
			<td style="width:244px;">Sigma</td>
			<td style="width:119px;">T8877</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:23px;width:261px;">Stereomicroscope SteREO Discovery. V8</td>
			<td style="width:244px;">Zeiss</td>
			<td style="width:119px;">435400</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">AxioVision 8.0</td>
			<td style="width:244px;">Zeiss</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Axiocam Icc5</td>
			<td style="width:244px;">Zeiss</td>
			<td style="width:119px;">426554</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Heat pad</td>
			<td style="width:244px;">Sunbeam&#160;</td>
			<td style="width:119px;">731A0-CN</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Sterile Gloves</td>
			<td style="width:244px;">VWR</td>
			<td style="width:119px;">414004-430</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Gauze Sponges</td>
			<td style="width:244px;">Ducare</td>
			<td style="width:119px;">90212</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:261px;">Ice</td>
			<td style="width:244px;"></td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

myocardial infarction in neonatal mice, a model of cardiac regeneration

冠状動脈の結紮によって誘導される心筋梗塞は、心臓の修復および再生のメカニズムを研究するために、および治療のための新しいターゲットを定義するためのツールと​​して、多くの動物モデルにおいて使用されています。何十年もの間、完全な心臓再生のモデルは、両生類、魚類に存在していたが、哺乳類のカウンターパートは使用できませんでした。マウスは、回生能力を持っている間、生後ウィンドウの最近の発見は、心臓再生の哺乳動物モデルの確立につながっています。新生児マウスでは、哺乳動物の心臓再生の外科的モデルが本明細書に提示されます。簡潔には、生後1日目（P1）マウスをイソフルランで麻酔し、低体温を誘導するために氷のパッドの上に配置されます。胸を開いて、冠状動脈（LAD）を左前が可視化された後に、縫合糸は、左心室における心筋虚血を与えるためにLADの周りに配置されています。外科的手順は、10〜15分かかります。冠動脈をされている可視化正確な縫合糸の配置と再現性のために重要。心筋梗塞や心機能障害は、それぞれ、トリフェニルテトラゾリウムクロリド（TTC）染色および心エコー検査によって確認されています。完全再生後21日心筋梗塞は、組織学によって確認されます。このプロトコルは、心筋梗塞後の哺乳動物の心臓再生のメカニズムを解明するためのツールと​​して使用することができます。

P1における心筋梗塞の手順は10で完了することができます - 15分および7.8％（64仔のうち5）の死亡率を持っています。手術後、マウスは次の5以内の低体温麻酔から回復 - 20分（回復の時間は、体温外科医の麻酔と速度の間に到達するに依存します）。 （非再生心筋との比較のため）P7の仔を使用する場合、冷却のより長い期間が冬眠に到達するために必要とされます?...

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Myocardial Infarction in Neonatal Mice, A Model of Cardiac Regeneration

This protocol describes a highly reproducible model of cardiac regeneration by surgical induction of myocardial infarction in the left ventricle of postnatal day 1 mice. The method involves induction of hypothermic anesthesia and ligation of the left anterior descending coronary artery.

新生児マウスの心筋梗塞、心臓再生のモデル

Myocardial infarction induced by coronary artery ligation has been used in many animal models as a tool to study the mechanisms of cardiac repair and ...

myocardial-infarction-in-neonatal-mice-a-model-of-cardiac-regeneration

Research

JoVE Journal

Medicine

18.3K ビュー.  Western University. This protocol describes a highly reproducible model of cardiac regeneration by surgical induction of myocardial infarction in the left ventricle of postnatal day 1 mice. The method involves induction of hypothermic anesthesia and ligation of the left anterior descending coronary artery.

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Acute Myocardial Infarction in Rats

With heart failure leading the cause of death in the USA (Hunt), biomedical research is fundamental to advance medical treatments for cardiovascular diseases. Animal models that mimic human cardiac disease, such as myocardial infarction (MI) and ischemia-reperfusion (IR) that induces heart failure as well as pressure-overload (transverse aortic constriction) that induces cardiac hypertrophy and heart failure (Goldman and Tarnavski), are useful models to study cardiovascular disease. In particular, myocardial ischemia (MI) is a leading cause for cardiovascular morbidity and mortality despite controlling certain risk factors such as arteriosclerosis and treatments via surgical intervention (Thygesen). Furthermore, an acute loss of the myocardium following myocardial ischemia (MI) results in increased loading conditions that induces ventricular remodeling of the infarcted border zone and the remote non-infarcted myocardium. Myocyte apoptosis, necrosis and the resultant increased hemodynamic load activate multiple biochemical intracellular signaling that initiates LV dilatation, hypertrophy, ventricular shape distortion, and collagen scar formation. This pathological remodeling and failure to normalize the increased wall stresses results in progressive dilatation, recruitment of the border zone myocardium into the scar, and eventually deterioration in myocardial contractile function (i.e. heart failure). The progression of LV dysfunction and heart failure in rats is similar to that observed in patients who sustain a large myocardial infarction, survive and subsequently develops heart failure (Goldman). The acute myocardial infarction (AMI) model in rats has been used to mimic human cardiovascular disease; specifically used to study cardiac signaling mechanisms associated with heart failure as well as to assess the contribution of therapeutic strategies for the treatment of heart failure. The method described in this report is the rat model of acute myocardial infarction (AMI). This model is also referred to as an acute ischemic cardiomyopathy or ischemia followed by reperfusion (IR); which is induced by an acute 30-minute period of ischemia by ligation of the left anterior descending artery (LAD) followed by reperfusion of the tissue by releasing the LAD ligation (Vasilyev and McConnell). This protocol will focus on assessment of the infarct size and the area-at-risk (AAR) by Evan's blue dye and triphenyl tetrazolium chloride (TTC) following 4-hours of reperfusion; additional comments toward the evaluation of cardiac function and remodeling by modifying the duration of reperfusion, is also presented. Overall, this AMI rat animal model is useful for studying the consequence of a myocardial infarction on cardiac pathophysiological and physiological function.

The rat model of acute myocardial infarction (AMI) is useful to study the consequence of a MI on cardiac pathophysiological and physiological function.

ラットにおける急性心筋梗塞

With heart failure leading the cause of death in the USA (Hunt), biomedical research is fundamental to advance medical treatments for cardiovascular ...

医学

MRI and PET in Mouse Models of Myocardial Infarction

Myocardial infarction is one of the leading causes of death in the Western world. The similarity of the mouse heart to the human heart has made it an ideal model for testing novel therapeutic strategies.
In vivo magnetic resonance imaging (MRI) gives excellent views of the heart noninvasively with clear anatomical detail, which can be used for accurate functional assessment. Contrast agents can provide basic measures of tissue viability but these are nonspecific. Positron emission tomography (PET) is a complementary technique that is highly specific for molecular imaging, but lacks the anatomical detail of MRI. Used together, these techniques offer a sensitive, specific and quantitative tool for the assessment of the heart in disease and recovery following treatment.
In this paper we explain how these methods are carried out in mouse models of acute myocardial infarction. The procedures described here were designed for the assessment of putative protective drug treatments. We used MRI to measure systolic function and infarct size with late gadolinium enhancement, and PET with fluorodeoxyglucose (FDG) to assess metabolic function in the infarcted region. The paper focuses on practical aspects such as slice planning, accurate gating, drug delivery, segmentation of images, and multimodal coregistration. The methods presented here achieve good repeatability and accuracy maintaining a high throughput.

We describe how to perform MRI and PET imaging of the mouse heart. The protocol is tailored to assess treatment efficacy in models of myocardial infarction and heart failure.

Myocardial infarction is one of the leading causes of death in the Western world. The similarity of the mouse heart to the human heart has made it an ...

Myocardial Infarction and Functional Outcome Assessment in Pigs

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One important prerequisite is a good understanding of all safety and efficacy aspects obtained in a large animal model that validly reflect the human scenario of myocardial infarction (MI). Pigs are widely used in this regard since their cardiac size, hemodynamics, and coronary anatomy are close to that of humans. Here, we present an effective protocol for using the porcine MI model using a closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. This approach is based on 90 min of myocardial ischemia, inducing large left ventricle infarction of the anterior, septal and inferoseptal walls. Furthermore, we present protocols for various measures of outcome that provide a wide range of information on the heart, such as cardiac systolic and diastolic function, hemodynamics, coronary flow velocity, microvascular resistance, and infarct size. This protocol can be easily tailored to meet study specific requirements for the validation of novel cardioregenerative biologics at different stages (i.e. directly after the acute ischemic insult, in the subacute setting or even in the chronic MI once scar formation has been completed). This model therefore provides a useful translational tool to study MI, subsequent adverse remodeling, and the potential of novel cardioregenerative agents.

This protocol describes the porcine myocardial infarction (MI) model using a 90 min closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. Furthermore, the protocol for several outcome parameters, such as cardiac function, hemodynamics, microvascular resistance, and infarct size, are also presented.

豚における心筋梗塞および機能的結果の評価

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One ...

Minimal Invasive Surgical Procedure of Inducing Myocardial Infarction in Mice

Myocardial infarction still remains the main cause of death in western countries, despite considerable progress in the stent development area in the last decades. For clarification of the underlying mechanisms and the development of new therapeutic strategies, the availability of valid animal models are mandatory. Since we need new insights into pathomechanisms of cardiovascular diseases under in vivo conditions to combat myocardial infarction, the validity of the animal model is a crucial aspect. However, protection of animals are highly relevant in this context. Therefore, we establish a minimally invasive and simple model of myocardial infarction in mice, which assures a high reproducibility and survival rate of animals. Thus, this models fulfils the requirements of the 3R principle (Replacement, Refinement and Reduction) for animal experiments and assure the scientific information needed for further developing of therapeutical strategies for cardiovascular diseases.

A highly reproducible model for myocardial infarction in mice with minimal invasive manipulations is described. The model can be easily performed, resulting in a high reproducibility and survival rate. Thus, the described model will reduce the number of required animals as requested by the 3R principle (Replacement, Refinement and Reduction).

マウスにおける心筋梗塞を誘発する低侵襲手術手順

Myocardial infarction still remains the main cause of death in western countries, despite considerable progress in the stent development area in the last ...

Permanent Ligation of the Left Anterior Descending Coronary Artery in Mice: A Model of Post-myocardial Infarction Remodelling and Heart Failure

Heart failure is a syndrome in which the heart fails to pump blood at a rate commensurate with cellular oxygen requirements at rest or during stress. It is characterized by fluid retention, shortness of breath, and fatigue, in particular on exertion. Heart failure is a growing public health problem, the leading cause of hospitalization, and a major cause of mortality. Ischemic heart disease is the main cause of heart failure.
Ventricular remodelling refers to changes in structure, size, and shape of the left ventricle. This architectural remodelling of the left ventricle is induced by injury (e.g., myocardial infarction), by pressure overload (e.g., systemic arterial hypertension or aortic stenosis), or by volume overload. Since ventricular remodelling affects wall stress, it has a profound impact on cardiac function and on the development of heart failure. A model of permanent ligation of the left anterior descending coronary artery in mice is used to investigate ventricular remodelling and cardiac function post-myocardial infarction. This model is fundamentally different in terms of objectives and pathophysiological relevance compared to the model of transient ligation of the left anterior descending coronary artery. In this latter model of ischemia/reperfusion injury, the initial extent of the infarct may be modulated by factors that affect myocardial salvage following reperfusion. In contrast, the infarct area at 24 hr after permanent ligation of the left anterior descending coronary artery is fixed. Cardiac function in this model will be affected by 1) the process of infarct expansion, infarct healing, and scar formation; and 2) the concomitant development of left ventricular dilatation, cardiac hypertrophy, and ventricular remodelling.
Besides the model of permanent ligation of the left anterior descending coronary artery, the technique of invasive hemodynamic measurements in mice is presented in detail.

Heart failure is the leading cause of hospitalization and a major cause of mortality. A model of permanent ligation of the left anterior descending coronary artery in mice is applied to investigate ventricular remodelling and cardiac dysfunction post-myocardial infarction. The technique of invasive hemodynamic measurements in mice is presented.

マウスの左前下冠動脈の動脈の常設ライゲーション：心筋梗塞後のリモデリングおよび心不全のモデル

Heart failure is a syndrome in which the heart fails to pump blood at a rate commensurate with cellular oxygen requirements at rest or during stress. It ...

Primary Outcome Assessment in a Pig Model of Acute Myocardial Infarction

Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are therefore required to confine cardiac damage, promote survival and reduce the disease burden of heart failure. Large animal experiments are an essential part in the translational process from experimental to clinical therapies. To optimize clinical translation, robust and representative outcome measures are mandatory. The present manuscript aims to address this need by describing the assessment of three clinically relevant outcome modalities in a pig acute myocardial infarction (AMI) model: infarct size in relation to area at risk (IS/AAR) staining, 3-dimensional transesophageal echocardiography (TEE) and admittance-based pressure-volume (PV) loops. Infarct size is the main determinant driving the transition from AMI to heart failure and can be quantified by IS/AAR staining. Echocardiography is a reliable and robust tool in the assessment of global and regional cardiac function in clinical cardiology. Here, a method for three-dimensional transesophageal echocardiography (3D-TEE) in pigs is provided. Extensive insight into cardiac performance can be obtained by admittance-based pressure-volume (PV) loops, including intrinsic parameters of myocardial function that are pre- and afterload independent. Combined with a clinically feasible experimental study protocol, these outcome measures provide researchers with essential information to determine whether novel therapeutic strategies could yield promising targets for future testing in clinical studies.

Reliable and accurate outcome assessment is the key for translation of preclinical therapies into clinical treatment. The current paper describes how to assess three clinically relevant primary outcome parameters of cardiac performance and damage in a pig acute myocardial infarction model.

急性心筋梗塞の豚モデルにおける主要アウトカム評価

Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are ...

Real-time Pressure-volume Analysis of Acute Myocardial Infarction in Mice

Acute myocardial infarction can lead to acute heart failure and cardiogenic shock. The evaluation of hemodynamics is critical for the evaluation of any potential therapeutic approach directed against acute left ventricular (LV) dysfunction. Current imaging modalities (e.g., echocardiography and magnetic resonance imaging) have several limitations since data on LV pressure cannot directly be measured. LV catheterization in mice undergoing coronary artery occlusion could serve as a novel method for a real-time evaluation of LV function.
At the beginning of the procedure, mice were anesthetized followed by endotracheal intubation. For LV catheterization, the right carotid artery was exposed via middle-neck incision. The catheter was introduced and placed into the LV cavity. Left thoracotomy was conducted and the left main coronary artery (LCA) was ligated. To induce reperfusion, the suture was released after 45 min. Pressure-volume data was recorded at all times.
Ligation of the LCA caused a decrease in LV systolic function as evidenced by a 30% reduction in stroke volume, LV ejection fraction (EF), and cardiac output. Maximum dP/dt as a parameter for LV contractility was also significantly reduced and diastolic function was severely impaired (minimum dP/dt -40%). Reperfusion over a period of 20 min did not lead to a complete recovery of LV function.
Real-time pressure-volume analysis served as a valid procedure for monitoring cardiac function during acute myocardial infarction in mice. Maintaining stable anesthesia and a standardized surgical approach was crucial to ensure valid results. As the early phase of acute myocardial infarction is critical for morbidity and mortality, the delineated method could be beneficial for preclinical evaluation of new strategies for cardioprotection.

Acute myocardial infarction in mice induces acute but incompletely characterized changes in left ventricular (LV) function. LV catheterization in mice undergoing coronary artery occlusion serves as a novel method for a real-time evaluation of LV function.

マウスにおける急性心筋梗塞のリアルタイム圧解析

Acute myocardial infarction can lead to acute heart failure and cardiogenic shock. The evaluation of hemodynamics is critical for the evaluation of any ...

A Cryoinjury Model to Study Myocardial Infarction in the Mouse

The use of animal models is essential for developing new therapeutic strategies for acute coronary syndrome and its complications. In this article, we demonstrate a murine cryoinjury infarct model that generates precise infarct sizes with high reproducibility and replicability. In brief, after intubation and sternotomy of the animal, the heart is lifted from the thorax. The probe of a handheld liquid nitrogen delivery system is applied onto the myocardial wall to induce cryoinjury. Impaired ventricular function and electrical conduction can be monitored with echocardiography or optical mapping. Transmural myocardial remodeling of the infarcted area is characterized by collagen deposition and loss of cardiomyocytes. Compared to other models (e.g., LAD-ligation), this model utilizes a handheld liquid nitrogen delivery system to generate more uniform infarct sizes.

This article demonstrates a model to study cardiac remodeling after myocardial cryoinjury in mice.

マウスの心筋梗塞を研究する凍結傷害モデル

The use of animal models is essential for developing new therapeutic strategies for acute coronary syndrome and its complications. In this article, we ...

Establishing a Swine Model of Post-myocardial Infarction Heart Failure for Stem Cell Treatment

Although advances have been achieved in the treatment of heart failure (HF) following myocardial infarction (MI), HF following MI remains one of the major causes of mortality and morbidity around the world. Cell-based therapies for cardiac repair and improvement of left ventricular function after MI have attracted considerable attention. Accordingly, the safety and efficacy of these cell transplantations should be tested in a preclinical large animal model of HF prior to clinical use. Pigs are widely used for cardiovascular disease research due to their similarity to humans in terms of heart size and coronary anatomy. Therefore, we sought to present an effective protocol for the establishment of a porcine chronic HF model using closed-chest coronary balloon occlusion of the left circumflex artery (LCX), followed by rapid ventricular pacing induced with pacemaker implantation. Eight weeks later, the stem cells were administered by intramyocardial injection in the peri-infarct area. Then the infarct size, cell survival, and left ventricular function (including echocardiography, hemodynamic parameters, and electrophysiology) were evaluated. This study helps establish a stable preclinical large animal HF model for stem cell treatment.

We sought to establish a swine model of heart failure induced by left circumflex artery blockage and rapid pacing to test the effect and safety of intramyocardial administration of stem cells for cell-based therapies.

幹細胞治療のための心筋梗塞後心不全の豚モデルの確立

Although advances have been achieved in the treatment of heart failure (HF) following myocardial infarction (MI), HF following MI remains one of the major ...

Intramyocardial Transplantation of MSC-Loading Injectable Hydrogels after Myocardial Infarction in a Murine Model

One of the major issues facing current cardiac stem cell therapies for preventing postinfarct heart failure is the low retention and survival rates of transplanted cells within the injured myocardium, limiting their therapeutic efficacy. Recently, the use of scaffolding biomaterials has gained attention for improving and maximizing stem cell therapy. The objective of this protocol is to introduce a simple and straightforward technique to transplant bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) using injectable hydroxyphenyl propionic acid (GH) hydrogels; the hydrogels are favorable as a cell delivery platform for cardiac tissue engineering applications due to their ability to be cross-linked in situ and high biocompatibility. We present a simple method to fabricate MSC-loading GH hydrogels (MSC/hydrogels) and evaluate their survival and proliferation in three-dimensional (3D) in vitro culture. In addition, we demonstrate a technique for intramyocardial transplantation of MSC/hydrogels in mice, describing a surgical procedure to induce myocardial infarction (MI) via left anterior descending (LAD) coronary artery ligation and subsequent MSC/hydrogels transplantation.

Stem cell-based therapy has emerged as an efficient strategy to repair injured cardiac tissues after myocardial infarction. We provide an optimal in vivo application for stem cell transplantation using gelatin hydrogels that are able to be enzymatically cross-linked.

マウスモデルにおける心筋梗塞後のMSC負荷注入性ヒドロゲルの筋内移植

One of the major issues facing current cardiac stem cell therapies for preventing postinfarct heart failure is the low retention and survival rates of ...