이 프로토콜은 질소로 채워진 글러브 박스 없이 기존의 벤치탑 화학을 사용하여 두 단계로 적당한 수율의 새로운 보라-이부프로펜 유도체를 합성할 수 있는 쉬운 경로를 제공합니다. 옥실화 프로토콜의 탠덤 교차 커플링 및 구리 촉매 작업은 다양한 알파 치환 및 비치환 스티렌 유도체에 적용될 수 있습니다. 설명된 수성 워크업을 사용하여 보라-이부프로펜을 정제하는 것은 어려울 수 있습니다.
때때로, 미량과 순도는 정화 후에 남을 것입니다. 필요한 경우 하나 이상의 재결정화로 이러한 미량 불순물이 제거됩니다. 팔라듐 테트라키스 트리 페닐 포스 핀 (palladium tetrakistriphenylphosphine)과 무수 탄산 칼륨 (potassium carbonate)을 자석 교반 막대가 들어있는 40 밀리리터 섬광 바이알에 첨가하여 스즈키 교차 결합을 통해 4- 이소 부틸 스티렌을 합성하기 시작합니다.
바이알을 압력 릴리프 캡으로 밀봉하고 2분 동안 아르곤으로 반응 혼합물을 퍼지하기 전에 전기 테이프를 사용하여 바이알 밀봉을 완전히 캡슐화합니다. 그런 다음 하나의 브로모-4-이소부틸벤젠을 바이알에 넣고 연속 아르곤 흐름으로 용매 정제 시스템에서 얻은 무수 테트라히드로푸란을 넣고 자기 교반을 시작합니다. 다음으로, 아르곤 살포 탈이온수 및 비닐보론산 피나콜 에스테르를 반응 혼합물에 첨가한다.
반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼지한다. 퍼지가 끝나면 섭씨 85도에서 교반 핫 플레이트에서 24 시간 동안 반응 혼합물을 가열합니다. 24시간 후 반응의 완료를 보장하기 위해, 반응 혼합물로부터 작은 분취량을 제거한다.
2 밀리리터의 디클로로 메탄으로 희석하고 헥산을 사용하여 박층 크로마토 그래피를 수행하십시오. TLC에 의한 반응물 소비가 확인되면, 반응 혼합물을 125 밀리리터 분별 깔때기에 첨가하고, 이어서 30 밀리리터의 탈이온수를 첨가한다. 이제 5 밀리리터의 디클로로 메탄으로 추출을 3 회 수행하고 유기 추출물을 125 밀리리터 삼각 플라스크에 혼합합니다.
수성 층을 버린다. 결합 된 유기 추출물을 125 밀리리터 분별 깔때기로 옮기고 30 밀리리터의 염수로 씻어 낸다. 유기층을 별도의 125 밀리리터 삼각 플라스크에 옮긴 후 5 그램의 황산나트륨과 혼합하고 플라스크를 20 초 이상 소용돌이 친다.
Buchner 깔때기를 사용하여 용액을 125밀리리터 필터 플라스크에 진공 여과합니다. 옅은 노란색 점성 오일이 생성될 때까지 진공을 적용하여 100밀리리터 둥근 바닥 플라스크에 여과액을 농축합니다. 순수한 4-이소부틸스티렌을 얻으려면 100%헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제합니다.
4-이소부틸스티렌으로부터 보라-이부프로펜을 합성하려면 N,N 디시클로헥실-이미다졸륨 클로라이드와 나트륨 3차 부톡사이드를 자기 교반 막대가 들어 있는 40밀리리터 섬광 바이알에 넣습니다. 바이알을 밀폐 격막으로 밀봉하고 즉시 아르곤으로 5분 동안 퍼지합니다. 이제 주사기를 사용하여 20 밀리리터의 무수 및 탈기 테트라 히드로 푸란을 리간드와 염기의 혼합물이 들어있는 섬광 바이알에 넣습니다.
생성된 용액을 5분 동안 아르곤으로 퍼지한 후 추가로 30분 동안 교반합니다. 한편, 119 밀리그램의 염화 구리를 마그네틱 교반 막대가 들어있는 다른 40 밀리리터 섬광 바이알에 조심스럽게 첨가하십시오. 밀폐 격막으로 밀봉하고 즉시 바이알을 아르곤으로 5분 동안 퍼지합니다.
30분 동안 교반한 후, 리간드 용액을 양의 아르곤 유동 하에서 염화구리를 함유하는 섬광 바이알에 옮깁니다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하여 촉매를 생성한다. 마그네틱 교반 막대가 들어있는 500 밀리리터 둥근 바닥 플라스크에 5.08 그램의 비스 (피나 콜라토) 디 보론을 첨가하십시오.
플라스크를 적절하게 밀봉하고 140 밀리리터의 THF와 1.8 밀리리터의 4- 이소 부틸 스티렌을 플라스크에 첨가 한 후 아르곤으로 5 분 동안 퍼지합니다. 그런 다음 즉시 둥근 바닥 플라스크를 뼈가 마른 이산화탄소로 퍼지합니다. 약 30 초 동안 촉매 용액을 천천히 첨가하고 15 분 동안 뼈 건조 이산화탄소로 퍼지를 계속한 후 16 시간 동안 상온에서 교반을 유지한다.
반응이 완료되면, 혼합물을 진공 하에서 15 내지 30 분 동안 농축시킨 다음, 30 밀리리터의 1-몰 염산 수용액으로 산성화시킨다. 그런 다음 50 밀리리터의 디 에틸 에테르를 산성화 된 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 10 초 동안 소용돌이 치고 500 밀리리터 분별 깔때기로 옮깁니다. 유기 및 수성 층을 분리하고 수성 층을 1 리터 삼각 플라스크에 첨가한다.
유기층을 50 밀리리터의 포화 중탄산나트륨으로 8회 추출하고, 수성 추출물을 별도의 1리터 삼각 플라스크에 옮긴다. 결합 된 수성 추출물을 12 몰 염산으로 천천히 조심스럽게 산성화하고 용액을 깨끗한 500 밀리리터 분별 깔때기로 옮깁니다. 수용액 50 밀리리터의 디클로로메탄으로 8회 추출한다.
유기농 추출물을 깨끗한 1리터 삼각 플라스크에 옮기고 유기 추출물에 황산나트륨 50g을 넣고 플라스크를 20초 동안 휘젓습니다. 다음으로, Buchner 깔때기를 통해 용액을 여과하고 깨끗한 1000 밀리리터 여과 플라스크에 수집 한 후 여과 액을 둥근 바닥 플라스크로 옮겨 진공 하에서 농축합니다. HPLC 등급 헵탄 10 밀리리터에 잔류 물을 용해시키고 20 섭씨 냉동고에 밤새 보관하여 순수한 재결정 된 보라 - 이부프로펜을 생산한다.
설명된 합성 프로토콜은 89%의 수율로 4-이소부틸스티렌을 안정적으로 생산했습니다. 보라-이부프로펜의 벤치탑 합성 수율은 59%인 반면, 4-이소부틸 스티렌의 양성자 NMR 스펙트럼은 단일 치환된 스티렌 유도체의 시그니처인 AMX 분할을 나타냈다. 공명은 5.17 ppm에서 이중선으로, 5.69 ppm에서 또 다른 이중선으로, 6.62 내지 6.78 ppm에서 이중선으로 나타났다.
또 다른 특징은 이소부틸메탄 양성자가 2.37 내지 2.52 ppm에서 노넷으로 나타나고, 상응하는 메틸기는 0.89 ppm이었다. 4-이소부틸스티렌의 13C-NMR 스펙트럼에서 관찰된 9개의 공명도 그 구조와 잘 일치했습니다. 보라-이부프로펜의 양성자-NMR 스펙트럼은 특징적인 ABX 분할 패턴을 보였다.
A 및 B 공명은 1.53 및 1.29 ppm에서 이중선의 이중선으로 나타났고, X 공명은 3.82 ppm에서 나타났다. 보라-이부프로펜의 13-C-NMR 스펙트럼은 16ppm에서 넓은 신호를 나타내었으며, 이는 붕소에 결합된 사극 확장 탄소를 나타냅니다. 또 다른 중요한 공명은 유리 카르복실산기의 카르보닐 탄소에 해당하는 180.8ppm이었다.
11-B-NMR 스펙트럼은 33.4ppm에서 단일 넓은 공명을 나타내었으며, 이는 3가 붕소 에스테르를 나타냅니다. 바이알 캡의 압력 해제를 적절하게 캡슐화하는 것은 공기나 습기가 들어가는 것을 방지하는 데 중요합니다. 또한 충분히 순수한 등급의 기체 이산화탄소, 특히 99.8%또는 뼈 건조를 사용해야 합니다.
이 기술은 현재 카르복실산 또는 붕소 작용기를 통해 기능화될 수 있는 유사한 제품에서 고유한 보라-이부프로펜에 대한 접근을 제공합니다.
