20.2 : Leczenie nadciśnienia płucnego: Inhibitory fosfodiesterazy

Inhibitory fosfodiesterazy 5 (PDE5) to silne enzymy, których funkcją jest hydroliza cyklicznych nukleotydów do odpowiadających im 5' monofosforanów. Ich unikalne właściwości biochemiczne zostały wykorzystane w leczeniu nadciśnienia płucnego (PAH).

Spośród inhibitorów PDE5 sildenafil (Revatio) wyróżnia się jako konkurencyjny i selektywny inhibitor. Działa poprzez podwyższanie poziomu cGMP w komórkach i zwiększanie sygnalizacji przez szlak cGMP-PKG, promując rozszerzenie naczyń krwionośnych. Po podaniu doustnym sildenafil jest szybko wchłaniany do układu, osiągając szczytowe stężenie w osoczu około 1 godzinę po podaniu.

Sildenafil podlega metabolizmowi przez enzymy wątrobowe, w szczególności CYP3A i CYP2C9. Zarówno sildenafil, jak i jego główny aktywny metabolit wykazują okres półtrwania wynoszący około 4 godzin. Co ciekawe, sildenafil silnie wiąże się z białkami osocza i jest wydalany głównie z kałem. Należy jednak zauważyć, że klirens sildenafilu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku. Mimo to, dostosowanie dawki w przypadku zmniejszonej czynności nerek i wątroby jest zazwyczaj zbędne w przypadku sildenafilu.

Wykazano, że u pacjentów z nadciśnieniem płucnym sildenafil poprawia wydolność wysiłkową, klasę czynnościową i hemodynamikę. Należy jednak zachować ostrożność podczas podawania innych leków razem z sildenafilem. Na przykład, jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszyć stężenie sildenafilu w osoczu. Z drugiej strony, inhibitory CYP3A hamują metabolizm sildenafilu, wydłużając jego okres półtrwania i podwyższając jego stężenie we krwi.

Warto również zauważyć, że inhibitory PDE5 nasilają działanie hipotensyjne leków rozszerzających naczynia krwionośne azotanów i nie powinny być podawane pacjentom przyjmującym organiczne azotany. Częste działania niepożądane sildenafilu obejmują ból głowy i zaczerwienienie twarzy. W niektórych przypadkach może powodować przejściowe niebiesko-zielone zabarwienie wzroku.

Wardenafil (Levitra) jest innym silnym inhibitorem PDE5 i wykazuje podobną skuteczność do sildenafilu w leczeniu PAH. Jednak Tadalafil (Cialis), inny inhibitor PDE5 stosowany w leczeniu PAH, jest strukturalnie inny i ma dłuższy okres półtrwania niż sildenafil.