20.2 : Trattamento per l'ipertensione polmonare: inibitori della fosfodiesterasi

Gli inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5) sono potenti enzimi che funzionano per idrolizzare i nucleotidi ciclici nei loro corrispondenti monofosfati 5'. Le loro proprietà biochimiche uniche sono state applicate nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH).

Tra gli inibitori della PDE5, il sildenafil (Revatio) si distingue come inibitore competitivo e selettivo. Agisce elevando i livelli cellulari di cGMP e aumentando la segnalazione attraverso il percorso cGMP-PKG, promuovendo la vasodilatazione. Dopo somministrazione orale, il sildenafil viene rapidamente assorbito nel sistema, raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco circa 1 ora dopo la somministrazione.

Il sildenafil subisce il metabolismo da parte degli enzimi epatici, in particolare CYP3A e CYP2C9. Sia il sildenafil che il suo principale metabolita attivo dimostrano emivite terminali di circa 4 ore. È interessante notare che il sildenafil è altamente legato alle proteine ​​plasmatiche e viene escreto prevalentemente nelle feci. Tuttavia, è importante notare che la clearance del sildenafil è ridotta nelle popolazioni anziane. Ciò nonostante, gli aggiustamenti della dose per la ridotta funzionalità renale ed epatica sono solitamente inutili per il sildenafil.

Nei pazienti con PAH, il sildenafil ha dimostrato di migliorare la capacità di esercizio, la classe funzionale e l'emodinamica. Tuttavia, è necessario prestare attenzione quando si somministrano altri farmaci insieme al sildenafil. Ad esempio, la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A può ridurre i livelli plasmatici di sildenafil. D'altro canto, gli inibitori del CYP3A inibiscono il metabolismo del sildenafil, prolungandone l'emivita e aumentandone i livelli ematici.

Vale anche la pena notare che gli inibitori della PDE5 potenziano gli effetti ipotensivi dei vasodilatatori nitrati e non devono essere somministrati a pazienti che assumono nitrati organici. Gli effetti collaterali comuni del sildenafil includono mal di testa e vampate di calore. In alcuni casi, può causare una colorazione transitoria blu-verde della vista.

Il vardenafil (Levitra) è un altro potente inibitore della PDE5 e dimostra un'efficacia simile al sildenafil nel trattamento della PAH. Tuttavia, il tadalafil (Cialis), un altro inibitore della PDE5 utilizzato per il trattamento della PAH, è strutturalmente diverso e ha un'emivita più lunga del sildenafil.