20.2 : Pulmoner Hipertansiyon Tedavisi: Fosfodiesteraz İnhibitörleri

Fosfodiesteraz 5 (PDE5) inhibitörleri, siklik nükleotidleri karşılık gelen 5' monofosfatlarına hidrolize eden güçlü enzimlerdir. Bu benzersiz biyokimyasal özellikleri, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde kullanılmaktadır.

PDE5 inhibitörleri arasında, sildenafil (Revatio) rekabetçi ve selektif bir inhibitör olarak öne çıkmaktadır. Hücresel cGMP seviyelerini yükselterek ve cGMP-PKG yoluyla sinyal iletimini artırarak vazodilatasyonu teşvik eder. Oral yolla alındıktan sonra, sildenafil hızla sisteme emilir ve uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra pik plazma konsantrasyonuna ulaşır.

Sildenafil, özellikle CYP3A ve CYP2C9 olmak üzere hepatik enzimler tarafından metabolize edilir. Hem sildenafil hem de ana aktif metaboliti, yaklaşık 4 saatlik terminal yarı ömüre sahiptir. İlginç bir şekilde, sildenafil, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve ağırlıklı olarak dışkıyla atılır. Ancak, sildenafilin klerensinin yaşlı popülasyonlarda azaldığını belirtmek önemlidir. Buna rağmen, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarındaki azalmalar için genellikle sildenafil doz ayarlamaları gereksizdir.

PAH’lı hastalarında, sildenafilin egzersiz kapasitesini, fonksiyonel sınıfı ve hemodinamiği iyileştirdiği gösterilmiştir. Ancak, sildenafil ile birlikte diğer ilaçları uygularken dikkatli olunmalıdır. Örneğin, güçlü CYP3A indükleyicilerinin eş zamanlı uygulanması, sildenafilin plazma seviyelerini düşürebilir. Öte yandan, CYP3A inhibitörleri sildenafil metabolizmasını inhibe ederek yarı ömrünü uzatır ve kan seviyelerini yükseltir.

Ayrıca, PDE5 inhibitörlerinin nitrat vazodilatörlerinin hipotansif etkilerini güçlendirdiğini ve organik nitrat alan hastalara uygulanmaması gerektiğini belirtmekte fayda vardır. Sildenafilin yaygın yan etkileri arasında, baş ağrısı ve yüz kızarması bulunur. Bazı durumlarda, geçici olarak mavi-yeşil görme tonuna neden olabilir.

Vardenafil (Levitra), PDE5'in bir diğer güçlü inhibitörüdür ve PAH tedavisinde sildenafil ile benzer etkinlik gösterir. Ancak, PAH tedavisinde kullanılan bir diğer PDE5 inhibitörü olan Tadalafil (Cialis), yapısal olarak farklıdır ve sildenafilden daha uzun bir yarı ömre sahiptir.