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  • Introduction
  • Protocole
  • Résultats
  • Discussion
  • Déclarations de divulgation
  • Remerciements
  • matériels
  • Références
  • Réimpressions et Autorisations

Résumé

Ici, nous décrivons des protocoles expérimentaux pour créer un modèle animal de lésion cochléaire induite par l’explosion à l’aide d’ondes de choc induites par laser (LISW). L’exposition de l’os temporal à la LISW permet la reproduction de la physiopathologie cochléaire induite par l’explosion. Ce modèle animal pourrait être une plate-forme pour élucider la pathologie cochléaire et explorer les traitements potentiels des blessures dues aux explosions.

Résumé

L’oreille est l’organe le plus sensible à la surpression d’explosion, et les lésions cochléaires surviennent fréquemment après une exposition à l’explosion. L’exposition aux explosions peut entraîner une perte auditive neurosensorielle (SNHL), qui est une perte auditive irréversible qui affecte négativement la qualité de vie. Des pathologies cochléaires détaillées induites par les blastes, telles que la perte de cellules ciliées, de neurones ganglionnaires spiralés, de synapses cochléaires et la perturbation des stéréocils, ont déjà été documentées. Cependant, il est difficile de déterminer la détérioration de la perception cochléaire après une blessure due à une explosion, car les animaux exposés à une surpression due à une explosion présentent généralement une perforation de la membrane tympanique (TMP), qui entraîne une perte auditive de transmission concomitante. Pour évaluer la dysfonction cochléaire neurosensorielle pure, nous avons développé un modèle animal expérimental de lésions cochléaires induites par l’explosion à l’aide d’une onde de choc induite par laser. Cette méthode permet d’éviter les lésions systémiques concomitantes et reproduit le déclin fonctionnel de la composante SNHL d’une manière dépendante de l’énergie après l’exposition à l’ILSW. Ce modèle animal pourrait être une plate-forme pour élucider les mécanismes pathologiques et explorer des traitements potentiels pour la dysfonction cochléaire induite par les explosions.

Introduction

La perte auditive et les acouphènes sont parmi les handicaps les plus répandus, signalés chez jusqu’à 62 % des anciens combattants1. Plusieurs complications auditives induites par l’explosion, notamment la perte auditive neurosensorielle (SNHL) et la perforation de la membrane tympanique (TMP), ont été signalées chez des personnes exposées à une surpression explosive2. De plus, des recherches sur des personnes exposées à des explosions suggèrent que l’exposition aux explosions entraîne fréquemment des défauts de la résolution auditive temporelle, même lorsque les seuils d’audition sont dans la plage normale, ce qui est connu sous le nom de « perte auditive cachée (HHL) »3. Il est bien établi qu’il y a une perte substantielle de synapses cochléaires entre les cellules ciliées internes (CCI) et les neurones auditifs (NA) dans la pathologie cochléaire liée aux blastes4. La dégénérescence synaptique entraîne une altération du traitement auditif et est un facteur majeur contribuant au développement de HHL5. Ainsi, les organes auditifs sont des composants fragiles contenant des structures complexes et très organisées. Cependant, le mécanisme précis par lequel les ondes de choc affectent l’oreille interne au niveau cellulaire reste incertain. Cela s’explique par les défis qu’il est difficile de reproduire les subtilités cliniques et mécaniques précises des lésions causées par les explosions en laboratoire et la complexité des pathologies cochléaires induites par les explosions.

L’onde de choc (SW), caractérisée par une augmentation rapide et élevée de la pression maximale6. La complexité des blessures causées par les explosions a fait l’objet de nombreuses études rétrospectives 7,8,9. Il existe différents dispositifs de génération d’explosions, tels que le gaz comprimé10, les tubes de choc11 et les explosifs de petite taille12, à différents niveaux de pression. La forme d’onde de pression du SW générée par des dispositifs récemment mis au point ressemblait beaucoup à celle d’une explosion réelle. Un concept important dans l’établissement d’un modèle animal de perte auditive neurosensorielle induite par l’explosion est de minimiser les blessures concomitantes, autres que les dommages auditifs, afin de réduire la mort des animaux. Ainsi, des études sur les blessures dues aux explosions ont été développées, dans lesquelles les tubes de choc ont été miniaturisés et la sortie peut être contrôlée avec précision afin que les animaux exposés meurent rarement. Cependant, bien que ces modèles animaux développent généralement des complications, telles que la TMP, l’évaluation de la fonction cochléaire est difficile en raison de la perte auditive de transmissionconcomitante 2. Nous avons précédemment effectué une étude sur des animaux protégés de l’oreille sur des blessures causées par une explosion à l’aide de bouchons d’oreille et n’avons trouvé aucune incidence de TMP13. Les bouchons d’oreille pourraient atténuer partiellement les lésions cochléaires graves, mais pas la neurodégénérescence auditive centrale ou le développement des acouphènes. Ainsi, les bouchons d’oreille protègent les cochlées ainsi que la membrane tympanique. Cependant, un modèle animal de lésions cochléaires pures induites par l’explosion sans TMP est nécessaire pour étudier la physiopathologie cochléaire causée par les lésions dues à l’explosion.

Nous avons précédemment développé un modèle topique de lésions de l’oreille interne chez des rats et des souris à l’aide d’une onde de choc induite par laser (LISW)14,15. Cette méthode peut être mise en œuvre en toute sécurité et facilement à un niveau de laboratoire standard et a été utilisée pour générer des modèles de blessures aux poumons et à la tête par explosion de souffle16,17. L’énergie du LISW peut être ajustée en changeant le type et la puissance du laser, ce qui permet de contrôler le degré de lésion cochléaire. Le modèle de lésion cochléaire induite par le LISW est précieux pour étudier les mécanismes de SNHL causés par les lésions dues aux explosions et pour étudier les traitements potentiels. Dans cette étude, nous décrivons des protocoles expérimentaux détaillés pour la création d’un modèle murin de lésions cochléaires induites par l’explosion à l’aide de LISW et démontrons la dégénérescence cochléaire, y compris la perte de cellules ciliées (HC), de synapses cochléaires et de neurones ganglionnaires spiralés (SGN), de manière dépendante de l’énergie chez les souris après une exposition à LISW.

Protocole

Toutes les procédures expérimentales ont été approuvées par le Comité institutionnel de soin et d’utilisation des animaux du Collège médical de la Défense nationale (approbation #18050) et effectuées conformément aux directives des Instituts nationaux de la santé et du ministère de l’Éducation, de la Culture, des Sports, des Sciences et de la Technologie du Japon. Tous les efforts ont été faits pour minimiser le nombre d’animaux et leur souffrance.

1. Animaux

  1. Utilisez des souris mâles CBA/J de 8 semaines pour suivre ce protocole. Avant l’expérience, soumettez les souris à un test de la fonction auditive et à une observation endoscopique de la membrane tympanique pour s’assurer de la normalité.
  2. Divisez 27 souris CBA/J en trois groupes : (1) groupe exposé de 2,0 J/cm2 (n = 9 souris) ; (2) groupe exposé de 2,25 J/cm2 (n = 9 souris) ; et (3) groupe exposé de 2,5 J/cm2 (n = 9 souris). Retirez toutes les oreilles pour une évaluation 1 mois après l’exposition LISW.

2. Contextes expérimentaux de l’exposition à l’exposition à l’insu de la femme

  1. La cible laser est un disque en caoutchouc naturel noir, de 10 mm de diamètre et de 0,5 mm d’épaisseur. Pour augmenter l’impulsion LISW, utilisez un adhésif de soudage à base de résine acrylique pour coller une feuille de polyéthylène téréphtalate (PET) transparente de 1,0 mm d’épaisseur au sommet de la zone cible. Irradiez un laser Nd : YAG Q-switched de 532 nm pour générer le LISW derrière la cible (Figure 1A).
  2. Focalisez l’impulsion laser avec une lentille plan-convexe sur un point de 3,0 mm de diamètre sur la cible laser.
  3. Utilisez l’irradiation LISW pour générer du plasma à la surface de liaison des deux matériaux et vaporiser le caoutchouc (ablation par plasma), laissant du caoutchouc vaporisé dans la cavité.
  4. À l’aide d’un hydrophone, mesurez l’onde de pression de la LISW à 1,0 mm sous l’eau, et non dans les tissus vivants. Placez un hydrophone à fibre optique de 0,25 mm de diamètre sous le caoutchouc noir à 1,0 mm sous la surface de l’eau pour enregistrer les formes d’onde de pression LISW et les mesurer à l’aide d’un oscilloscope numérique.
    REMARQUE : Les formes d’onde de pression ont montré des caractéristiques stables avec une pression maximale et une impulsion similaires à celles de la figure 1B.
  5. Effectuer toutes les interventions sur les animaux sous anesthésie générale à l’aide d’injections intrapéritonéales de 1 mg/kg de chlorhydrate de médétomidine et de 75 mg/kg de kétamine. Appliquez une pommade ophtalmique sur les deux yeux de la souris pour éviter le dessèchement et fournir un soutien thermique.
  6. Rasez soigneusement les régions postauriculaires pour éviter de retenir l’air emprisonné dans la fourrure. Fixez les souris sur une plaque et positionnez les régions postauriculaires dans la zone focale du LISW dans une direction verticale vers le haut.
  7. Fixez une cible en caoutchouc noir par voie percutanée à la région postauriculaire de l’oreille de la souris. Pour assurer l’adaptation de l’impédance acoustique, utilisez un gel conducteur d’ultrasons entre la cible laser et la surface de la peau.
  8. Appliquez une seule impulsion LISW sur la cochlée via l’os temporal. Réglez les sorties des impulsions laser sur trois densités d’énergie : 2,0 J/cm2 , 2,25 J/cm2 et 2,5 J/cm2.

3. Test de la fonction cochléaire

REMARQUE : Des tests de réponse auditive du tronc cérébral (ABR) ont été effectués comme indiqué précédemment14,15.

  1. Effectuez la mesure ABR 1 jour avant et 1 jour et 1 mois après l’exposition LISW.
  2. L’ABR est un potentiel évoqué auditif en réponse à des stimuli auditifs et est couramment utilisé pour évaluer les seuils auditifs à quatre fréquences (12,0 kHz, 16,0 kHz, 20,0 kHz et 24,0 kHz).
  3. Présentez le son de stimulation sur un petit écouteur et mesurez le niveau de pression acoustique près de la membrane tympanique de la souris à l’aide d’un petit microphone placé près de l’écouteur. Émettez des stimuli en rafale à partir d’un générateur de sons à 37 cycles/s et amplifiez la pression acoustique d’un niveau de pression acoustique (SPL) de 20 dB à 80 dB SPL par incréments de 5 dB SPL.
  4. Insérez une électrode à aiguille en acier inoxydable pour l’enregistrement de l’électroencéphalogramme sous le conduit auditif et la région frontale de l’oreille et insérez une électrode de terre sous la région caudale de la queue.
  5. Évaluez les fonctions cochléaires en mesurant l’amplitude du pic I (P1) de l’ABR. Analysez automatiquement les formes d’onde ABR en fonction des seuils d’audition et de l’amplitude ABR P1 à l’aide du logiciel d’analyse de crête ABR, comme indiqué précédemment18.
  6. Calculez les décalages de seuil ABR en soustrayant les seuils obtenus avant l’exposition. Comparez les décalages du seuil ABR dans les trois groupes exposés à ceux des oreilles controlatérales non exposées (contrôle). Mesurez les amplitudes ABR à l’aide de la forme d’onde ABR pendant une stimulation SPL de 80 dB.

4. Évaluation histologique

REMARQUE : L’évaluation histologique a été effectuée comme décrit précédemment14,15.

  1. HC et synapse cochléaire
    1. Effectuer l’examen pathologique de la cochlée 1 mois après l’exposition au LISW.
    2. Confirmez la profondeur de l’anesthésie par pincement des orteils avant la perfusion. Après une hémoperfusion avec une solution de Ringer lactée, effectuer une perfusion transcardiaque avec 1 mL/g de paraformaldéhyde à 4 % (PFA). Après la décapitation, retirer la cochlée et perfuser directement avec 4 % de PFA, puis fixation à 4 °C pendant la nuit.
    3. Après la fixation, détartrez la cochlée en l’agitant dans une solution d’acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) à 0,5 mol/L pendant 2 jours.
    4. Divisez la cochlée déminéralisée en quatre morceaux. Après avoir congelé chaque morceau de cochlée sur de la glace sèche pendant 10 min, effectuez un blocage à température ambiante pendant 1 h dans du sérum de cheval normal à 5 % simplement conjugué à 0,3 % de Triton X pour la perméabilisation.
    5. Utilisez des anticorps anti-myosine 7a (Myo7A), anti-protéine de liaison C-terminale (CtBP2) et anti-neurofilaments (NF) comme anticorps primaires et incubés à 37 °C pendant la nuit. Utilisez les anticorps Myo7A, CtBP2 et NF pour évaluer les HC, les rubans présynaptiques et les fibres nerveuses cochléaires, respectivement.
    6. Lavez l’anticorps primaire non lié avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) pendant 5 x 3 min. Incuber les échantillons avec les anticorps secondaires appropriés à 37 °C pendant 2 h. Après la coloration, laver les échantillons pendant 3 x 5 minutes avec du PBS et encapsuler les échantillons sur le verre de la lame avec un encapsulant soluble dans l’eau à l’aide d’un verre de couverture.
    7. À des fins d’évaluation, acquérez l’image complète de la cochlée (divisée en quatre morceaux) avec un grossissement de 10x, et calculez la carte de fréquence cochléaire à l’aide du plug-in logiciel ImageJ référencé pour localiser précisément les régions cochléaires spécifiques à 12,0 kHz, 16,0 kHz, 20,0 kHz et 24,0 kHz.
    8. Calculez les taux de survie aux HC et le nombre de synapses à chaque fréquence.
      1. Pour calculer les taux de survie des HC, il faut compter le nombre de HC survivants et manquants par longueur de 200 μm à chaque fréquence, et calculer le taux de survie des HC à l’aide de l’équation (1) ci-dessous :
        Taux de survie des HC (%) = (Nombre de HC survivants / Nombre de HC survivants et disparus) × 100 (1)
      2. Pour calculer le nombre de synapses, obtenez des images haute résolution de la pile z de la zone HC interne à l’aide d’un objectif à immersion dans l’huile (63×) avec un zoom numérique 3,1x et une taille de pas de 0,25 μm sous microscopie à fluorescence confocale. Importez les piles d’images dans ImageJ et comptez automatiquement les points CtBP2 par IHC dans une plage de 50 μm dans chaque pile d’images. Calculez le taux de survie des rubans synaptiques à l’aide de l’équation (2) :
        Taux de survie des rubans synaptiques (%) = (Nombre de rubans synaptiques dans les oreilles exposées LISW / Nombre de rubans synaptiques dans les oreilles témoins) × 100 (2)
    9. Pour la microscopie électronique à balayage (MEB), retirez la cochlée, comme décrit précédemment, puis fixez-la avec 2 % de PFA et 2,5 % de glutaraldéhyde ensemble à 4 °C pendant la nuit. Après décalcification de la cochlée en l’agitant dans une solution d’EDTA 0,5 mol/L à 4 °C pendant 7 jours, disséquez les cochlées en quatre morceaux pour une préparation entière.
    10. Fixer les tissus avec du tétroxyde d’osmium à 1 % à 4 °C pendant 30 min, déshydrater dans de l’éthanol à 50 % à température ambiante pendant 10 min, répéter avec de l’éthanol à 70 %, 80 %, 95 %, puis à 100 %, vaporiser un revêtement avec de l’osmium et examiner au microscope électronique à 5,0 kV, comme indiqué précédemment14.
    11. Effectuer une analyse quantitative de la perturbation des faisceaux stéréociliaires dans les cellules ciliées externes (CCE) en calculant le rapport des stéréocils perturbés (nombre de stéréocils perturbés par rapport au nombre total de stéréocils des COE) dans chaque groupe d’énergie à l’aide des images MEB14. Comptez le nombre de stéréocils par 100 μm au centre des régions 16,0 et 24,0 kHz. Désignez une ou plusieurs rangées de faisceaux OHC qui sont pliés vers le côté latéral, emmêlés ou dépourvus de base comme perturbés.
  2. SGN
    1. Pour évaluer quantitativement le nombre de SGN 1 mois après l’exposition au LISW, effectuer une perfusion transcardiaque avec 4% de PBS, décapiter, retirer la cochlée et effectuer une fixation postérieure dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus. Détartrer la cochlée en 0,5 M EDTA pendant 1 semaine.
    2. Après la décalcification, immergez les cochlées dans du saccharose à 30 % pendant la nuit, intégrez-les dans le composé de cryosectionnement, congelez-les dans de l’azote liquide pour préparer des coupes près du canal de Rosenthal à une épaisseur de 15 μm, colorez-les à l’hématoxyline et à l’éosine et observez-les au microscope optique14.
    3. Pour la mesure de la densité SGN, comptez le nombre de SGN dans le tour médian du canal de Rosenthal et calculez la survie SGN par contrôle.

5. Analyse statistique

  1. Effectuer des analyses statistiques à l’aide du logiciel de votre choix.
  2. Analysez les différences statistiques dans le décalage de seuil ABR, HC, SGN et comptage synaptique à l’aide d’une analyse de variance à deux facteurs à mesures répétées [« fréquence ou parties cochléaires (apicale/moyenne/base) » × « groupes d’animaux »], d’une analyse de variance bidirectionnelle (ANOVA), suivie d’un test de comparaison multiple de Tukey post-hoc.
  3. Présentez toutes les données sous forme de moyenne ±'erreur-type et fixez le niveau de signification statistique à p < 0,05.

Résultats

Forme d’onde LISW
La reproductibilité de la forme d’onde de pression LISW a été mesurée 5x à 2,0 J/cm2 comme suit. Les formes d’onde étaient généralement similaires et stables et montraient une forte augmentation avec la largeur du temps, la pression de crête et l’impulsion de 0,43±0,4 μs, 92,1 ± 6,8 MPa et 14,1 ± 1,9 Pa∙s (médiane ± écart-type), ce qui correspond aux caractéristiques du SW (Figure 1B...

Discussion

Cette étude visait à valider un modèle murin de lésions cochléaires induites par l’explosion à l’aide de LISW. Nos résultats ont démontré qu’après l’application de LISW à travers l’os temporal, l’oreille de souris exposée présentait un déclin pathologique et physiologique constant de la cochlée, accompagné d’une augmentation de la surpression LISW. Ces résultats indiquent que ce modèle de souris est approprié pour reproduire diverses pathologies cochléai...

Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par deux subventions de JSPS KAKENHI (numéros de subvention 21K09573 (K.M.) et 23K15901 (T.K.)).

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
532 nm Q-switched Nd:YAG laser QuantelBrilliant b
ABR peak analysis softwareMass Eye and EarN/AEPL Cochlear Function Test Suite
Acrylic resin welding adhesive Acrysunday Co., LtdN/A
confocal fluorescence microscopyLeicaTCS SP8
cryosectioning compoundSakuraTissue-Tek O.C.T
CtBP2 antibodyBD Transduction#612044
Dielectric multilayer mirrorsSIGMAKOKI CO.,LTDTFMHP-50C08-532M1-M3
Digital oscilloscopeTektronixDPO4104B
EarphoneCUICDMG15008-03A
HydrophoneRP acoustics e.K.FOPH2000
Image J software plug-inNIHmeasurement linehttps://myfiles.meei.harvard.edu/xythoswfs/webui/_xy-e693768_1-t_wC4oKeBD
Light microscopeKeyence CorporationBZ-X700
Myosin 7A antibodyProteus Biosciences#25–6790 
Neurofilament antibodySigma#AB5539
Plano-convex lensSIGMAKOKI CO.,LTDSLSQ-30-200PM
Prism softwareGraphPadN/Aver.8.2.1
Scanning electron microscopeJEOL LtdJSM-6340F
Small digital endoscopeAVS Co. LtdAE-C1
Ultrasonic jellyHitachi Aloka MedicalN/A
Variable attenuatorShowa Optronics Co.N/ACurrenly avaiable successor: KYOCERA SOC Corporation, RWH-532HP II
Water-soluble encapsulant Dako#S1964

Références

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