GVdB, via the University of Leuven (KU Leuven), receives long-term structural research support from the Methusalem Program funded by the Flemish Government (METH08/07) and holds a European Research Council Advanced Grant AdvG-2012-321670 from the Ideas Program of the European Union seventh framework program. SET received a Research Foundation-Flanders (FWO) Research Assistant Fellowship.

Il protocollo è stato approvato dalla University of Leuven Ethical Review Board per la ricerca sugli animali. 1. Preparazione della linea venosa <ol><li> Preparare la punta del catetere venoso immergendo rapidamente la parte centrale di 60 cm microrenathane (MRE) tubi in caldo olio di sesamo (&gt; 220 ° C). Successivamente allungare la parte centrale del tubo per produrre un diametro ristretto (diametro esterno (OD) &lt;0,5 mm) delicatamente spostando le estremità del tubo distanti. </li><li> Utilizzare una lama di bisturi per tagliare il tubo in due parti di 30 cm ciascuno (vedere Figura 1, Tabella 1). </li><li> Collegare il tubo MRE al polietilene tubo PE10 usando connettore polietilene PE50 e collegare questi tubi PE10 alla parte inferiore dello snodo. Collegare la parte superiore della parte girevole per tubi PE10, e collegarlo ad una stub ago Luer con PE50 tubo connettore di cui alla figura 1. </li><li> Applicare forte fast-acting colla adesiva a tutte le connessioni e testare il catetere per perdite mediante lavaggio con aria. Gas sterilizzare il catetere prima dell&#39;uso. </li></ol><img alt="Figura 1" src="/files/ftp_upload/55553/55553fig1.jpg" /> Figura 1: La costruzione della linea venosa. Linee venose sono preparati stirando il tubo MRE ad un piccolo diametro e collegandolo tramite tubo di polietilene ad un dispositivo roditore girevole. Vedere la Tabella 1 per le istruzioni su lunghezze delle varie parti. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/55553/55553fig1large.jpg" target="_blank">Si prega di cliccare qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> <table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td> Leggenda </td><td> Lunghezza </td><td> Volume </td></tr><tr><td> 1) Luer stub ago 22sol </td><td></td><td></td></tr><tr><td> 2) PE50 - polietilene 0,023&quot; x 0,038&quot; </td><td> 5 cm </td><td> 13 microlitri </td></tr><tr><td> 3) PE10 - polietilene .011&quot; x .024” </td><td> 50 cm </td><td> 30 microlitri </td></tr><tr><td> 4) roditore girevole 20 G </td><td></td><td></td></tr><tr><td> 5) PE-10 </td><td> 15 cm </td><td> 9 ml </td></tr><tr><td> 6) PE-50 (connettore) </td><td> 5 cm </td><td> 13 microlitri </td></tr><tr><td> 7) MRE025 Tip allungato microrenathane .025&quot; x .012&quot; </td><td> 30 cm </td><td> 27 microlitri </td></tr><tr><td> Somma totale </td><td> 105 cm </td><td> 92 microlitri </td></tr></tbody></table> Tabella 1: Costruzione di venoso linea. Questa tabella fornisce una legenda per la Figura 1. 2. Anestesia e Manipolazione di pre-intervento chirurgico <ol><li> Utilizzare 24 settimane vecchio maschio C57BL 6J / (27-32 g). NOTA: Usiamo 24 settimane di età topi (in età matura) come questa età corrisponde meglio con l&#39;età media dei pazienti in terapia intensiva. Usiamo solo topi maschi per evitare l&#39;influenza ciclica di estrogeni. La tecnica può essere utilizzata anche su animali giovani (testato a 16 settimane di età topi) e le femmine, se si preferisce. </li><li> Sterilizzare tutti gli strumenti chirurgici prima dell&#39;uso. Lavare il catetere venoso sterile fatta in casa con soluzione salina per rimuovere eventuali bolle d&#39;aria e per verificare la pervietà e perdite potenziali. </li><li> Tagliare un filo metallico (diametro 0,8 mm) di 80 cm di lunghezza, raddoppiare piegando e fare un ciclo. Piombo 3 perle sopra il filo raddoppiato al loop. Collegare il catetere al filo metallico guidando la punta del catetere attraverso le 3 perle. NOTA: Il filo metallico di fissaggio è necessaria per la rotazione della parte girevole al quale è collegato il catetere. Come tale, il mouse può muoversi liberamente, senza bloccare la linea venosa. </li><li> Anestetizzare il mouse da un intraperitoneale (IP) iniezione di una miscela di 0,03 ml di ketamina (100 mg / kg) e 0,02 mL xilazina (13 mg / kg). Assicurarsi che l&#39;anestesia sia adeguata verificando l&#39;assenza di riflessi. tirare delicatamente la linguetta mouse all&#39;esterno con una pinza per evitare soffocamento deglutizione della lingua. NOTA: Se dopo 10 minuti, il mouse tenta ancora di ritirare le sue membra danno ketamina supplementare come mL bolus 0,01. </li><li> Radere l&#39;area chirurgica compreso addome, parte ventrale del collo (triangolo tra mento, sterno e clavicola), e tra le scapole alla base della testa). </li><li> Posizionare il mouse in posizione prona su una piastra elettrica pre-riscaldato, disinfettare la pelle con 70% etanolo e applicare una piccola quantità di lubrificante oftalmica per proteggere gli occhi secchi. Infiltrarsi nelle siti chirurgici (addome, collo, anteriore e posteriore) con 0,2 mL ropivacaina (0,67 mg / kg). </li><li> Mentre il mouse è ancora in posizione prona, fare una piccola incisione alla base del lato dorsaledella testa con bisturi o forbici. Esporre i muscoli cervicali posteriori, e legare il muscolo al loop del filo allegato con 3.0 nylon conducendo un filo di nylon 3.0 sotto il muscolo. </li><li> Posizionare il mouse sul lato destro. Fare una piccola incisione verticale nella pelle del collo ventrale con un bisturi o forbici. Sotto guida visiva, tunnel un ago calibro 18 sottocutanea attraverso questa incisione ventrale verso l&#39;incisione sul retro effettuata in precedenza e infilare il catetere attraverso l&#39;ago di esteriorizzare in corrispondenza del lato ventrale. </li><li> Posizionare il mouse sul dorso. Passare un filo di nylon 3.0 dietro ai denti incisivi del mouse e nastro fino al pad riscaldamento. Fissare la testa in una maschera per l&#39;erogazione di ossigeno (2 L / min). Fissare il mouse in una posizione allungata con nastro adesivo lungo la coda e le due arti anteriori. NOTA: se solo l&#39;anestesia ketamina-xilazina non è sufficiente, isoflurano per via inalatoria (0,5-1,5%) possono essere consegnati durante l&#39;intervento chirurgico. </li></ol><pclass = &quot;jove_title&quot;&gt; 3. Il posizionamento di un catetere cronica Indwelling <ol><li> Posizionare il mouse sotto il microscopio da dissezione. Nel incisione fatta precedentemente nel collo ventrale, giro delicatamente tessuto grasso e ghiandole via con pinza finché la vena giugulare può essere visualizzato. </li><li> Mezzi termini sezionare per liberare la vena giugulare dal tessuto connettivo sottocutaneo e sopra e attorno al vaso posizionando la punta della pinza tra la vena e il tessuto connettivo e aprendo la pinza ripetutamente in parallelo con la vena. Come tali, i danni alla vena sarà evitata. </li><li> Isolare la vena giugulare mettendo forcipe smussato sotto la vena. Sfamare tre pezzi di filo di seta 3.0 sotto la vena, posizione di un pezzo prossimale alla biforcazione della vena giugulare (legatura cranico) e un pezzo vicino al muscolo sternocleidomastoideo (caudale legatura). Stringere la legatura cranica e la legatura caudale per allungare la vena e prevenire un eccessivo sanguinamento durante l&#39;inserimento del catetere. Tcioè una legatura sciolto con il filo centrale per garantire un facile fissaggio del catetere in seguito. </li><li> Utilizzando forbici micro, fare un&#39;incisione lungo la vena tra le legature craniale e caudale e abbastanza grande per passare il catetere. Afferra il catetere con una pinza, ed inserire il catetere 11 mm nella vena. Liberamente fissare il catetere legando fuori la legatura centrale e confermare il corretto posizionamento da vampate di calore delicatamente con soluzione salina sterile. </li><li> Fissare il catetere con fermezza legando fuori la legatura centrale e caudale intorno alla nave e catetere. Tie finisce di legatura caudale e medio insieme per fissare saldamente il catetere. Assicurarsi che i nodi non occludono la vena, irrigando il catetere dopo ogni nodo fatto. Infine, legare il caudale e legature cranici. Chiudere l&#39;incisione con punti di sutura 5.0 seta. </li></ol> 4. del cieco legatura e puntura <ol><li> Fare un 1-cm incisione mediana attraverso la pelle della metà inferiore dell&#39;addome con bisturi o forbici;fare attenzione a non penetrare nella cavità peritoneale. </li><li> Identificare la linea alba della muscolatura addominale e fare un&#39;incisione intramuscolare per ottenere l&#39;ingresso nella cavità peritoneale. Individuare il cieco, e utilizzare pinze anatomiche smussato per isolare il cieco e esteriorizzare esso. </li><li> Legare il cieco al 50% della sua lunghezza con suture 3.0 seta. Assicurarsi di non legare la valvola ileocecale in modo che la continuità intestinale viene mantenuta. </li><li> Perforare la cieco con un ago calibro 18 da un singolo passante e passante a metà strada tra puntura legatura e la punta del cieco. Dopo aver rimosso l&#39;ago, estrudere una piccola quantità di feci dal foro per assicurare la pervietà. </li><li> Riposizionare l&#39;intestino nella cavità addominale, e chiudere il peritoneo e la pelle con punti di sutura 5.0 seta. NOTA: In media, una nuova tirocinante richiede dai 10 ai 15 animali per essere in grado di collocare agevolmente il catetere venoso ed eseguire CLP all&#39;interno di 45 min. Dopo il periodo di formazione, un&#39;anestesia / chirurgia related mortalità del 10% può essere previsto. </li></ol> Il trattamento 5. post-chirurgica e Rianimazione Fluid <ol><li> Posizionare il mouse in posizione supina e fissare il catetere al filo allegato con nastro. Muovi il mouse per una gabbia individuale. Utilizzare un supporto con morsetto regolabile per tenere il dispositivo girevole 25 cm sopra il mouse e il nastro saldamente la parte libera del filo metallico attaccamento al punto di rotazione della parte girevole. </li><li> Attaccare una siringa contenente la miscela di colloidi e cristalloidi bilanciati (1: 4) alla linea venosa per iniziare rianimazione fluido. </li><li> Posizionare la gabbia in temperatura controllata (27 ° C) mobile animale con 12 ore di luce e cicli scuri e iniziare rianimazione fluido endovenoso (10 mL / kg / h) mediante una pompa di infusione accurata siringa-driven. Fornire arricchimento gabbia, come materiale di nidificazione e un blocco di legno. </li></ol> 6. Terapia Intensiva <ol><li> A 6 ore dopo l&#39;operazione, per via sottocutanea iniettare dolore medication e antibiotici (0,3 mL buprenorfina (0,15 mg / kg) e 0,2 mL di imipenem (16.67mg / kg)). NOTA: Dopo pratica di medicina degli animali da laboratorio standard, la prima dose di antidolorifici è data prima della incisione chirurgica iniziale e poi come indicato dalle politiche veterinari dell&#39;istituzione. iniezioni sottocutanee devono essere attentamente iniettati nello spazio sottocutaneo. </li><li> Dopo 20 - 24 h di rianimazione fluido, sostituire i cristalloidi / colloidi di nutrizione parenterale totale (6,67 mL / kg / h). NOTA: La nutrizione parenterale totale amministrato (5,8 kcal / 24 h) copre circa il 40% del fabbisogno calorico giornaliero di topi, simili ai primi apporto calorico dei pazienti nel reparto di terapia intensiva. </li><li> Sottocutanea somministrare farmaci antidolorifici e antibiotici (0,6 mL buprenorfina (0,3 mg / kg) e 0,2 mL di imipenem (16,67 mg / kg) ogni 12 ore durante l&#39;intero periodo di malattia critica. </li><li> Controllare gli animali almeno ogni 3 ore durante il giorno. Valutare la sofferenza dando un dolorepunteggio basato sul mouse scala smorfia convalidato 11. Intensificare il monitoraggio per gli animali con un punteggio elevato dolore. </li></ol> 7. fine dell&#39;esperimento NOTA: Approvazione e raccomandazioni sul livello di gravità del modello e le linee guida e le politiche per gli endpoint umani dovrebbe essere cercato dal Institutional Review Board etico locale per la ricerca sugli animali. NOTA: In caso di una linea venosa non funzionali come catetere bloccato, delocalizzazione del catetere, problemi con la pompa a siringa, l&#39;animale è escluso dallo studio e sacrificati. <ol><li> Al termine del periodo sperimentale, profondamente anestetizzare il mouse usando una miscela di 0,03 ml di ketamina (100 mg / kg) e 0,02 ml (13 mg / kg) xilazina. Eutanasia il mouse ritirando sangue mediante puntura cardiaca. Conservare scatto campioni di tessuto congelati di interessi a -80 ° C. </li></ol>

<ol>
	<li>Angus, D. C., van der Poll, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Severe+sepsis+and+septic+shock.">Severe sepsis and septic shock.</a> N Engl J Med. 369 (9), 840-851 (2013).</li><li>Singer, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+Third+International+Consensus+Definitions+for+Sepsis+and+Septic+Shock+(Sepsis-3).">The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3).</a> JAMA. 315 (8), 801-810 (2016).</li><li>Remick, D. G., Newcomb, D. E., Bolgos, G. L., Call, D. 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B., Dyson, A., Singer, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+metabolic+phenotype+of+rodent+sepsis:+cause+for+concern.">The metabolic phenotype of rodent sepsis: cause for concern.</a> Intensive Care Med Exp. 1 (1), 25 (2013).</li><li>Radermacher, P., Haouzi, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+mouse+is+not+a+rat+is+not+a+man:+species-specific+metabolic+responses+to+sepsis+-+a+nail+in+the+coffin+of+murine+models+for+critical+care+research.">A mouse is not a rat is not a man: species-specific metabolic responses to sepsis - a nail in the coffin of murine models for critical care research.</a> Intensive Care Med Exp. 1 (1), 26 (2013).</li><li>Dyson, A., Singer, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Animal+models+of+sepsis:+why+does+preclinical+efficacy+fail+to+translate+to+the+clinical+setting.">Animal models of sepsis: why does preclinical efficacy fail to translate to the clinical setting.</a> Crit Care Med. 37 (1 Suppl), S30-S37 (2009).</li><li>Osuchowski, M. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Abandon+the+mouse+research+ship?+Not+just+yet.">Abandon the mouse research ship? Not just yet.</a> Shock. 41 (6), 463-475 (2014).</li><li>Langford DJ1, B. A., Chanda, M. L., Clarke, S. E., Drummond, T. E., Echols, S., Glick, S., Ingrao, J., Klassen-Ross, T., Lacroix-Fralish, M. L., Matsumiya, L., Sorge, R. E., Sotocinal, S. G., Tabaka, J. M., Wong, D., van den Maagdenberg, A. M., Ferrari, M. D., Craig, K. D., Mogil, J. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Coding+of+facial+expressions+of+pain+in+the+laboratory+mouse.">Coding of facial expressions of pain in the laboratory mouse.</a> Nat Methods. 7, (2010).</li><li>Hollenberg, S. M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characterization+of+a+hyperdynamic+murine+model+of+resuscitated+sepsis+using+echocardiography.">Characterization of a hyperdynamic murine model of resuscitated sepsis using echocardiography.</a> Am J Respir Crit Care Med. 164 (5), 891-895 (2001).</li><li>Heuer, J. G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cecal+ligation+and+puncture+with+total+parenteral+nutrition:+a+clinically+relevant+model+of+the+metabolic,+hormonal,+and+inflammatory+dysfunction+associated+with+critical+illness.">Cecal ligation and puncture with total parenteral nutrition: a clinically relevant model of the metabolic, hormonal, and inflammatory dysfunction associated with critical illness.</a> J Surg Res. 121 (2), 178-186 (2004).</li><li>Conti, M., Merlani, P., Ricou, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Prognosis+and+quality+of+life+of+elderly+patients+after+intensive+care.">Prognosis and quality of life of elderly patients after intensive care.</a> Swiss Med Wkly. 142, (2012).</li></ol>

The authors have nothing to disclose.

Abbiamo sviluppato un modello murino più clinicamente rilevante di malattia critica, combinando il metodo di legatura e puntura cecale indurre sepsi con l&#39;uso di un catetere venoso centrale per fluidi, farmaci e amministrazione nutrienti. Questo apparato sperimentale è riproducibile, permette di studiare la prolungata fase di malattia critica e si traduce in un tasso di mortalità stabile, con la presente imitando la situazione clinica umana 1. Legatura cecale e...

malattia critica è uno stato di malattia in cui la funzione di uno o più sistemi di organi è ostacolato nella misura in cui il paziente muore, a meno che il supporto mediche intensive viene somministrato. Considerando che la causa iniziale per l&#39;ammissione al reparto di terapia intensiva (ICU) può variare, che vanno da traumi, interventi chirurgici complicati, le ustioni, le riacutizzazioni della malattia a sepsi, tutti i pazienti critici soffrono di danni cellulari, causati da ipoperfusione, ipossia e l&#39;infiammazione eccessiva tra gli altri , che porta a insufficienza d&#39;organo. La maggior parte dei pazienti sopravvivono loro insulto acuto, ma una frazione importante dei pazienti non immediatamente recuperare e hanno bisogno di una prolungata terapia intensiva. Essi sono ad alto rischio di morte a causa di non risolvere insufficienza multiorgano. Inoltre, la fase di prolungata malattia critica si caratterizza per una profonda debolezza muscolare e endocrino e cambiamento metabolico, la cui patogenesi è attualmente completamente compresa. Diversi rmodelli Odent vengono utilizzati in ambito di ricerca di terapia intensiva. I due modelli più utilizzati sono la somministrazione esogena di lipopolisaccaride (LPS) e legatura cecale e puntura (CLP). Entrambi i modelli sono sviluppati per simulare la fase acuta della sepsi, definita come una disfunzione organo pericolo di vita causato da una risposta dell&#39;ospite dysregulated alle infezioni, e uno dei principali motivi per l&#39;ammissione al ICU universalmente 1, 2. Il modello LPS ha diversi svantaggi, poiché colpisce solo transitoriamente il rilascio di citochine e lo stato emodinamico dell&#39;animale 3. Differenza di esseri umani, roditori sono anche particolarmente resistenti alle endotossine e l&#39;utilizzo di &#39;alte dosi&#39; di endotossina è necessario produrre ipotensione e mortalità, con ciò aumentando ulteriormente preoccupazioni della validità di questo metodo 4, 5. L&#39;altro modello, la legatura del cieco e il modello di puntura (CLP)presenta una legatura di una porzione del cieco seguita da una foratura ago attraverso-e-through. Questa procedura causa un&#39;infezione addominale polimicrobica con danno tissutale, seguita da una traslocazione dei batteri nel comparto sangue. Ciò attiverà una risposta infiammatoria sistemica e lo sviluppo della sepsi. Il modello CLP è stato ampiamente riconosciuto come un modello animale di malattia critica acuta che riproduce le caratteristiche principali di sepsi: hyperinflammation, vasodilatazione, ipotensione e aumento della gittata cardiaca 6, 7. Tuttavia, questo modello non permette lo studio del fallimento non risolvere multipla d&#39;organo, atrofia muscolare, ed endocrino e cambiamenti metabolici, che sono tipici per la prolungata fase di malattia critica. Inoltre, di recente la validità dei modelli murini per malattie gravi sono stata messa in discussione, dal momento che i risultati di modelli murini non possono sempre essere tradotti a impostare l&#39;umano 8, 9, 10. Una possibile spiegazione potrebbe essere che la terapia di supporto che viene fornito a pazienti critici umani differisce sostanzialmente dalla cura che viene fornito a topi critici. Pertanto, per assomigliare l&#39;impostazione umana più vicino e permettere indagine della fase prolungata di malattia critica, abbiamo sviluppato un modello di topo che imita la rianimazione acuta come dato agli esseri umani, come vasta somministrazione di fluidi per via endovenosa e trattamento antibiotico, e che permette per amministrare terapia di supporto, al fine di sopravvivere, la prolungata fase di malattia critica, come il supporto nutrizionale. A questo scopo, abbiamo adattato il modello murino di sepsi CLP-indotta, essendo lo standard d&#39;oro per sepsi, e collocato una linea venosa centrale che permette la somministrazione di fluidi, nutrizione e droghe.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Buprenorphine</td>
			<td>Ecuphar</td>
			<td></td>
			<td>Vetergesic 0,3mg/ml</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>C57BL/6&#160;</td>
			<td>Janvier labs</td>
			<td>C57BL/6JRj</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>colloids</td>
			<td>Fresenius Kabi</td>
			<td></td>
			<td>Volulyte 6%</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>crystalloids</td>
			<td>Baxter</td>
			<td></td>
			<td>Plasmalyte a viaflo</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ethilon 3.0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>F3211</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Imipenem</td>
			<td>MSD&#160;</td>
			<td></td>
			<td>Tienam 500mg powder for injection fluid</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Isoflurane</td>
			<td>Eurovet</td>
			<td></td>
			<td>Iso-vet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ketamine</td>
			<td>Eurovet</td>
			<td></td>
			<td>Nimatek 100mg/ml</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>LocTite Super glue3 all plastics&#160;</td>
			<td>Rectavit</td>
			<td>119818</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mersilk 3.0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>L192</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mersilk 5.0</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>F682</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Microrenathane .025 O.D.&#34; x .012 I.D.&#34;</td>
			<td>Bioseb</td>
			<td>MRE-025</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>olimel N7E</td>
			<td>Baxter</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PE10 - Polyethylene .011&#34; x .024&#34;&#160;</td>
			<td>Instech Solomon</td>
			<td>BTPE-10</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>PE-50 tubing .023&#34;x.038&#34;</td>
			<td>Instech Solomon</td>
			<td>BTPE-50</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rodent Swivel 20 G</td>
			<td>Bioseb</td>
			<td>RS-20G&#160;</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ropivaca&#239;ne</td>
			<td>Astrazenica</td>
			<td></td>
			<td>Naropin 2mg/ml</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Xylazine</td>
			<td>VMD</td>
			<td></td>
			<td>Xylazine hydrochloride 2%</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

use of a central venous line for fluids, drugs and nutrient administration in a mouse model of critical illness

Questo protocollo descrive un modello di topo cateterizzato centrale di malattia critica prolungata. Uniamo legatura cecale e metodo puntura per indurre sepsi con l&#39;uso di un catetere venoso centrale per fluidi, farmaci e somministrazione di nutrienti per imitare l&#39;impostazione clinica umana. I pazienti critici richiedono il supporto medica intensiva per poter sopravvivere. Mentre la maggior parte dei pazienti si riprenderà in pochi giorni, circa un quarto dei pazienti ha bisogno di una prolungata terapia intensiva e sono ad alto rischio di morire di non risolvere insufficienza multiorgano. Inoltre, la fase di prolungata malattia critica si caratterizza per una profonda debolezza muscolare, ed endocrino e cambiamenti metabolici, la cui patogenesi è attualmente completamente compresa. Il modello animale più ampiamente utilizzati nella ricerca di terapia intensiva è la legatura e la puntura modello cecal per indurre la sepsi. Questo è un modello molto riproducibile, con alterazioni infiammatorie ed emodinamici acuti simili alla SEP umanasis, che è stato progettato per studiare la fase acuta della malattia critica. Tuttavia, questo modello si caratterizza per una elevata letalità, che è diversa dalla situazione clinica umana, e non è sviluppato per studiare la prolungata fase di malattia critica. Pertanto, abbiamo adattato la tecnica posizionando un catetere venoso centrale nella vena giugulare che ci permette di amministrare clinicamente rilevante terapia di supporto, per simulare meglio la situazione clinica umana della malattia critica. Questo modello di topo richiede un ampio intervento chirurgico e terapia intensiva quotidiana degli animali, ma si traduce in un modello rilevante della fase acuta e prolungata della malattia critica.

Topi C57BL / 6 sono state fatte in condizioni critiche come descritto sopra. Abbiamo eseguito due esperimenti per valutare la sopravvivenza post-CLP fino a due punti di tempo: la sopravvivenza fino al giorno 5 (n = 15) e la sopravvivenza fino al giorno 7 (n = 22) post-CLP. curve di sopravvivenza dei due esperimenti non erano significativamente differenti (rispetto fino al giorno 5), che indica la riproducibilità del setup sperimentale. gli animali non sopravvissuti sono stati trovati mo...

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Use of a Central Venous Line for Fluids, Drugs and Nutrient Administration in a Mouse Model of Critical Illness

This protocol describes a centrally catheterized mouse model of prolonged critical illness. We combine the cecal ligation and puncture method to induce sepsis with the use of a central venous line for fluids, drugs and nutrient administration to mimic the human clinical setting.

L&#39;uso di un venoso Central Line per fluidi, farmaci e nutrienti Administration in un modello murino di malattia critica

This protocol describes a centrally catheterized mouse model of prolonged critical illness. We combine the cecal ligation and puncture method to induce ...

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Research

JoVE Journal

Medicine

8.8K Views.  KU Leuven. This protocol describes a centrally catheterized mouse model of prolonged critical illness. We combine the cecal ligation and puncture method to induce sepsis with the use of a central venous line for fluids, drugs and nutrient administration to mimic the human clinical setting. 

Video: Use of a Central Venous Line for Fluids, Drugs and Nutrient Administration in a Mouse Model of Critical Illness

Manual Muscle Testing:  A Method of Measuring Extremity Muscle Strength Applied to Critically Ill Patients

Survivors of acute respiratory distress syndrome (ARDS) and other causes of critical illness often have generalized weakness, reduced exercise tolerance, and persistent nerve and muscle impairments after hospital discharge.1-6 Using an explicit protocol with a structured approach to training and quality assurance of research staff, manual muscle testing (MMT) is a highly reliable method for assessing strength, using a standardized clinical examination, for patients following ARDS, and can be completed with mechanically ventilated patients who can tolerate sitting upright in bed and are able to follow two-step commands. 7, 8 
This video demonstrates a protocol for MMT, which has been taught to &ge;43 research staff who have performed &gt;800 assessments on &gt;280 ARDS survivors. Modifications for the bedridden patient are included. Each muscle is tested with specific techniques for positioning, stabilization, resistance, and palpation for each score of the 6-point ordinal Medical Research Council scale.7,9-11 Three upper and three lower extremity muscles are graded in this protocol: shoulder abduction, elbow flexion, wrist extension, hip flexion, knee extension, and ankle dorsiflexion. These muscles were chosen based on the standard approach for evaluating patients for ICU-acquired weakness used in prior publications. 1,2.

Survivors of acute respiratory distress syndrome (ARDS) and critical illness frequently develop long-lasting muscle weakness. Manual muscle testing (MMT) is a standardized clinical examination commonly used to measure strength of peripheral skeletal muscle groups. This video demonstrates MMT using the 6-point Medical Research Council scale.

Test muscolare manuale: un metodo di misurazione muscolare forza degli arti applicate a pazienti critici

Survivors of acute respiratory distress syndrome (ARDS) and other causes of critical illness often have generalized weakness, reduced exercise tolerance, ...

Ricerca

Medicina

Femoral Arterial and Venous Catheterization for Blood Sampling, Drug Administration and Conscious Blood Pressure and Heart Rate Measurements

In multiple fields of study, access to the circulatory system in laboratory studies is necessary. Pharmacological studies in rats using chronically implanted catheters permit a researcher to effectively and humanely administer substances, perform repeated blood sampling and assists in conscious direct measurements of blood pressure and heart rate. Once the catheter is implanted long-term sampling is possible. Patency and catheter life depends on multiple factors including the lock solution used, flushing regimen and catheter material. This video will demonstrate the methodology of femoral artery and venous catheterization of the rat. In addition the video will demonstrate the use of the femoral venous and arterial catheters for blood sampling, drug administration and use of the arterial catheter in taking measurements of blood pressure and heart rate in a conscious freely-moving rat. A tether and harness attached to a swivel system will allow the animal to be housed and have samples taken by the researcher with minimal disruption to the animal. To maintain patency of the catheter, careful daily maintenance of the catheter is required using lock solution (100 U/ml heparinized saline), machine-ground blunt tip syringe needles and the use of syringe filters to minimize potential contamination. With careful aseptic surgical techniques, proper catheter materials and careful catheter maintenance techniques, it is possible to sustain patent catheters and healthy animals for long periods of time (several weeks).

Chronic catheterization of blood vessels in the rat is often required for administration of substances, obtain blood sample over a period of time or for direct conscious blood pressure measurements. Femoral arterial catheterization of the rat and corresponding measurements of blood pressure in the conscious animal will be demonstrated.

Femorale cateterismo arterioso e venoso per il campionamento del sangue, Drug Administration e pressione sanguigna consapevole e misure di frequenza cardiaca

In multiple fields of study, access to the circulatory system in laboratory studies is necessary. Pharmacological studies in rats using chronically ...

A Novel Surgical Approach for Intratracheal Administration of Bioactive Agents in a Fetal Mouse Model

Prenatal pulmonary delivery of cells, genes or pharmacologic agents could provide the basis for new therapeutic strategies for a variety of genetic and acquired diseases. Apart from congenital or inherited abnormalities with the requirement for long-term expression of the delivered gene, several non-inherited perinatal conditions, where short-term gene expression or pharmacological intervention is sufficient to achieve therapeutic effects, are considered as potential future indications for this kind of approach. Candidate diseases for the application of short-term prenatal therapy could be the transient neonatal deficiency of surfactant protein B causing neonatal respiratory distress syndrome1,2 or hyperoxic injuries of the neonatal lung3. Candidate diseases for permanent therapeutic correction are Cystic Fibrosis (CF)4, genetic variants of surfactant deficiencies5 and &alpha;1-antitrypsin deficiency6.
Generally, an important advantage of prenatal gene therapy is the ability to start therapeutic intervention early in development, at or even prior to clinical manifestations in the patient, thus preventing irreparable damage to the individual. In addition, fetal organs have an increased cell proliferation rate as compared to adult organs, which could allow a more efficient gene or stem cell transfer into the fetus. Furthermore, in utero gene delivery is performed when the individual's immune system is not completely mature. Therefore, transplantation of heterologous cells or supplementation of a non-functional or absent protein with a correct version should not cause immune sensitization to the cell, vector or transgene product, which has recently been proven to be the case with both cellular and genetic therapies7.
In the present study, we investigated the potential to directly target the fetal trachea in a mouse model. This procedure is in use in larger animal models such as rabbits and sheep8, and even in a clinical setting9, but has to date not been performed before in a mouse model. When studying the potential of fetal gene therapy for genetic diseases such as CF, the mouse model is very useful as a first proof-of-concept because of the wide availability of different transgenic mouse strains, the well documented embryogenesis and fetal development, less stringent ethical regulations, short gestation and the large litter size.
Different access routes have been described to target the fetal rodent lung, including intra-amniotic injection10-12, (ultrasound-guided) intrapulmonary injection13,14 and intravenous administration into the yolk sac vessels15,16 or umbilical vein17. Our novel surgical procedure enables researchers to inject the agent of choice directly into the fetal mouse trachea which allows for a more efficient delivery to the airways than existing techniques18.

We developed a novel surgical approach for intratracheal administration of bioactive agents into the mouse fetus. The delivery route is more efficient in targeting the fetal mouse lungs than the commonly used intra-amniotic injection. This procedure has to date not been described in a mouse model.

Un nuovo approccio chirurgico per somministrazione endotracheale di agenti bioattivi in ​​un modello murino fetale

Prenatal pulmonary delivery of cells, genes or pharmacologic agents could provide the basis for new therapeutic strategies for a variety of genetic and ...

A Model of Chronic Nutrient Infusion in the Rat

Chronic exposure to excessive levels of nutrients is postulated to affect the function of several organs and tissues and to contribute to the development of the many complications associated with obesity and the metabolic syndrome, including type 2 diabetes. To study the mechanisms by which excessive levels of glucose and fatty acids affect the pancreatic beta-cell and the secretion of insulin, we have established a chronic nutrient infusion model in the rat. The procedure consists of catheterizing the right jugular vein and left carotid artery under general anesthesia; allowing a 7-day recuperation period; connecting the catheters to the pumps using a swivel and counterweight system that enables the animal to move freely in the cage; and infusing glucose and/or Intralipid (a soybean oil emulsion which generates a mixture of approximately 80% unsaturated/20% saturated fatty acids when infused with heparin) for 72 hr. This model offers several advantages, including the possibility to finely modulate the target levels of circulating glucose and fatty acids; the option to co-infuse pharmacological compounds; and the relatively short time frame as opposed to dietary models. It can be used to examine the mechanisms of nutrient-induced dysfunction in a variety of organs and to test the effectiveness of drugs in this context.

A protocol for chronic infusions of glucose and Intralipid in rats is described. This model can be used to study the impact of nutrient excess on organ function and physiological parameters.

Un modello del Chronic Infusion nutrienti nel ratto

Chronic exposure to excessive levels of nutrients is postulated to  affect the function of several organs and tissues and to contribute to the  ...

A Mouse Fetal Skin Model of Scarless Wound Repair

Early in utero, but not in postnatal life, cutaneous wounds undergo regeneration and heal without formation of a scar. Scarless fetal wound healing occurs across species but is age dependent. The transition from a scarless to scarring phenotype occurs in the third trimester of pregnancy in humans and around embryonic day 18 (E18) in mice. However, this varies with the size of the wound with larger defects generating a scar at an earlier gestational age. The emergence of lineage tracing and other genetic tools in the mouse has opened promising new avenues for investigation of fetal scarless wound healing. However, given the inherently high rates of morbidity and premature uterine contraction associated with fetal surgery, investigations of fetal scarless wound healing in vivo require a precise and reproducible surgical model. Here we detail a reliable model of fetal scarless wound healing in the dorsum of E16.5 (scarless) and E18.5 (scarring) mouse embryos.

During mammalian development, early gestational skin wounds heal without a scar. Here we detail a reliable and reproducible model of fetal scarless wound healing in the cutaneous dorsum of E16.5 (scarless) and E18.5 (scarring) mouse embryos.

Un Mouse fetale Modello Skin of Wound Repair scarless

Early in utero, but not in postnatal life, cutaneous wounds undergo regeneration and heal without formation of a scar. Scarless fetal wound healing occurs ...

A Simple Critical-sized Femoral Defect Model in Mice

While bone has a remarkable capacity for regeneration, serious bone trauma often results in damage that does not properly heal. In fact, one tenth of all limb bone fractures fail to heal completely due to the extent of the trauma, disease, or age of the patient. Our ability to improve bone regenerative strategies is critically dependent on the ability to mimic serious bone trauma in test animals, but the generation and stabilization of large bone lesions is technically challenging. In most cases, serious long bone trauma is mimicked experimentally by establishing a defect that will not naturally heal. This is achieved by complete removal of a bone segment that is larger than 1.5 times the diameter of the bone cross-section. The bone is then stabilized with a metal implant to maintain proper orientation of the fracture edges and allow for mobility. 
Due to their small size and the fragility of their long bones, establishment of such lesions in mice are beyond the capabilities of most research groups. As such, long bone defect models are confined to rats and larger animals. Nevertheless, mice afford significant research advantages in that they can be genetically modified and bred as immune-compromised strains that do not reject human cells and tissue.
Herein, we demonstrate a technique that facilitates the generation of a segmental defect in mouse femora using standard laboratory and veterinary equipment. With practice, fabrication of the fixation device and surgical implantation is feasible for the majority of trained veterinarians and animal research personnel. Using example data, we also provide methodologies for the quantitative analysis of bone healing for the model.

Animal models are frequently employed to mimic serious bone injury in biomedical research. Due to their small size, establishment of stabilized bone lesions in mice are beyond the capabilities of most research groups. Herein, we describe a simple method for establishing and analyzing experimental femoral defects in mice.

Un semplice Critical dimensioni femorale Difetto Modello in Mice

While bone has a remarkable capacity for regeneration, serious bone trauma often results in damage that does not properly heal. In fact, one tenth of all ...

A Novel Approach for the Administration of Medications and Fluids in Emergency Scenarios and Settings

The available routes of administration commonly used for medications and fluids in the acute care setting are generally limited to oral, intravenous, or intraosseous routes, but in many patients, particularly in the emergency or critical care settings, these routes are often unavailable or time-consuming to access. A novel device is now available that offers an easy route for administration of medications or fluids via rectal mucosal absorption (also referred to as proctoclysis in the case of fluid administration and subsequent absorption). Although originally intended for the palliative care market, the utility of this device in the emergency setting has recently been described. Specifically, reports of patients being treated for dehydration, alcohol withdrawal, vomiting, fever, myocardial infarction, hyperthyroidism, and cardiac arrest have shown success with administration of a wide variety of medications or fluids (including water, aspirin, lorazepam, ondansetron, acetaminophen, methimazole, and buspirone). Device placement is straightforward, and based on the observation of expected effects from the medication administrations, absorption is rapid. The rapidity of absorption kinetics are further demonstrated in a recent report of the measurement of phenobarbital pharmacokinetics. We describe here the placement and use of this device, and demonstrate methods of pharmacokinetic measurements of medications administered by this method.

This study presents a novel device that offers an easy route to quickly provide medications and fluids in patients with limited or difficult IV access. This small-diameter device is placed in the distal third of the rectum, allowing for ongoing medication and fluids administration.

Un nuovo approccio per la somministrazione di farmaci e fluidi in scenari di emergenza e impostazioni

The available routes of administration commonly used for medications and fluids in the acute care setting are generally limited to oral, intravenous, or ...

Use of a Piglet Model for the Study of Anesthetic-induced Developmental Neurotoxicity (AIDN): A Translational Neuroscience Approach

Anesthesia cannot be avoided in many cases when surgery is required, particularly in children. Recent investigations in animals have raised concerns that anesthesia exposure may lead to neuronal apoptosis, known as anesthesia-induced developmental neurotoxicity (AIDN). Furthermore, some clinical studies in children have suggested that anesthesia exposure may lead to neurodevelopmental deficits later in life. Nonetheless, an ideal animal model for preclinical study has yet to be developed. The neonatal piglet represents a valuable model for preclinical study, as they share a striking number of developmental similarities with humans.
The anatomy and physiology of piglets allow for implementation of rigorous human perioperative conditions in both survival and non-survival procedures. Femoral artery catheterization allows for close monitoring, thus enabling prompt correction of any deviation of the piglet's vital signs and chemistries. In addition, there are multiple developmental similarities between piglets and human neonates. The techniques required to use piglets for experimentation will require experience to master. A pediatric anesthesiologist is a critical member of the investigative team. We describe, in a general sense, the appropriate use of a piglet model for neurodevelopmental study.

Use of a Piglet Model for the Study of Anesthetic-induced Developmental Neurotoxicity AIDN: A Translational Neuroscience Approach

Anesthesia-induced developmental neurotoxicity (AIDN) research has focused on rodents, which are not broadly applicable to humans. Non-human primate models are more relevant, but are cost-prohibitive and difficult to use for experimentation. The piglet, in contrast, is a clinically relevant, practical animal model ideal for the study of anesthetic neurotoxicity.

Uso di un modello di maiale per lo studio della neurotossicità dello sviluppo sviluppato da anestetici (AIDN): un approccio di neuroscienza transazionale

Anesthesia cannot be avoided in many cases when surgery is required, particularly in children.  Recent investigations in animals have raised concerns that ...

Dissection of the Mouse Pancreas for Histological Analysis and Metabolic Profiling

We have been investigating the pancreas specific transcription factor, 1a cre-recombinase; lox-stop-lox- Kristen rat sarcoma, glycine to aspartic acid at the 12 codon (Ptf1acre/+;LSL-KrasG12D/+) mouse strain as a model of human pancreatic cancer. The goal of our current studies is to identify novel metabolic biomarkers of pancreatic cancer progression. We have performed metabolic profiling of urine, feces, blood, and pancreas tissue extracts, as well as histological analyses of the pancreas to stage the cancer progression. The mouse pancreas is not a well-defined solid organ like in humans, but rather is a diffusely distributed soft tissue that is not easily identified by individuals unfamiliar with mouse internal anatomy or by individuals that have little or no experience performing mouse organ dissections. The purpose of this article is to provide a detailed step-wise visual demonstration to guide novices in the removal of the mouse pancreas by dissection. This article should be especially valuable to students and investigators new to research that requires harvesting of the mouse pancreas by dissection for metabolic profiling or histological analyses.

This video article provides a detailed demonstration of the procedures required to successfully remove the pancreas from a mouse by dissection for histological analysis and metabolic profiling.

Dissezione del Pancreas del Mouse per l'analisi istologica e Profiling metabolico

We have been investigating the pancreas specific transcription factor, 1a cre-recombinase; lox-stop-lox- Kristen rat sarcoma, glycine to aspartic acid at ...

Veno-Venous Extracorporeal Membrane Oxygenation in a Mouse

The use of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) has increased substantially in recent years. ECMO has become a reliable and effective therapy for acute as well as end-stage lung diseases. With the increase in clinical demand and prolonged use of ECMO, procedural optimization and prevention of multi-organ damage are of critical importance. The aim of this protocol is to present a detailed technique of veno-venous ECMO in a non-intubated, spontaneously breathing mouse. This protocol demonstrates the technical design of the ECMO and surgical steps. This murine ECMO model will facilitate the study of pathophysiology related to ECMO (e.g., inflammation,bleeding and thromboembolic events). Due to the abundance of genetically modified mice, the molecular mechanisms involved in ECMO-related complications can also be dissected.

Here we present a protocol describing the technique of veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in a non-intubated, spontaneously breathing mouse. This murine model of ECMO can be effectively implemented in experimental studies of acute and end-stage lung diseases.

Ossigenazione extracorporea veno-venoso in un Mouse

The use of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) has increased substantially in recent years. ECMO has become a reliable and effective therapy for ...

L'uso di un venoso Central Line per fluidi, farmaci e nutrienti Administration in un modello murino di malattia critica

Riepilogo

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Test muscolare manuale: un metodo di misurazione muscolare forza degli arti applicate a pazienti critici

Femorale cateterismo arterioso e venoso per il campionamento del sangue, Drug Administration e pressione sanguigna consapevole e misure di frequenza cardiaca

Un nuovo approccio chirurgico per somministrazione endotracheale di agenti bioattivi in un modello murino fetale

Un modello del Chronic Infusion nutrienti nel ratto

Un Mouse fetale Modello Skin of Wound Repair scarless

Un semplice Critical dimensioni femorale Difetto Modello in Mice

Un nuovo approccio per la somministrazione di farmaci e fluidi in scenari di emergenza e impostazioni

Uso di un modello di maiale per lo studio della neurotossicità dello sviluppo sviluppato da anestetici (AIDN): un approccio di neuroscienza transazionale

Dissezione del Pancreas del Mouse per l'analisi istologica e Profiling metabolico

Ossigenazione extracorporea veno-venoso in un Mouse

L'uso di un venoso Central Line per fluidi, farmaci e nutrienti Administration in un modello murino di malattia critica

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Un semplice Critical dimensioni femorale Difetto Modello in Mice

Un nuovo approccio per la somministrazione di farmaci e fluidi in scenari di emergenza e impostazioni

Uso di un modello di maiale per lo studio della neurotossicità dello sviluppo sviluppato da anestetici (AIDN): un approccio di neuroscienza transazionale

Dissezione del Pancreas del Mouse per l'analisi istologica e Profiling metabolico

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Un nuovo approccio chirurgico per somministrazione endotracheale di agenti bioattivi in un modello murino fetale