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요약

안구 표면 염증은 안구 표면 조직에 해를 끼치고 눈의 중요한 기능을 손상시킵니다. 본 프로토콜은 마이보미안 샘 기능장애(MGD)의 마우스 모델에서 안구 염증을 유도하고 손상된 조직을 수집하는 방법을 기술한다.

초록

안구 표면 질환에는 각막, 결막 및 관련 안구 표면 샘 네트워크의 기능과 구조를 방해하는 다양한 장애가 포함됩니다. Meibomian 땀샘 (MG)은 눈물 막의 수성 부분의 증발을 방지하는 덮개 층을 만드는 지질을 분비합니다. 호중구와 세포외 DNA 트랩은 알레르기성 안구 질환의 마우스 모델에서 MG와 안구 표면을 채웁니다. 응집된 호중구 세포외 트랩(aggNET)은 MG 출구를 차단하고 MG 기능 장애를 조절하는 세포외 염색질로 구성된 메쉬 모양의 매트릭스를 공식화합니다. 여기서, 안구 표면 염증 및 MG 기능 장애를 유도하는 방법이 제시된다. 각막, 결막 및 눈꺼풀과 같은 안구 표면과 관련된 장기를 수집하는 절차가 자세히 설명되어 있습니다. 각 장기를 처리하기 위해 확립 된 기술을 사용하여 MG 기능 장애의 주요 형태 학적 및 조직 병리학 적 특징도 보여줍니다. 안구 삼출물은 안구 표면의 염증 상태를 평가할 수있는 기회를 제공합니다. 이러한 절차를 통해 전임상 수준에서 국소 및 전신 항염증 중재를 조사할 수 있습니다.

서문

눈 깜짝 할 사이에 각막 위에 흩어져있는 부드러운 눈물 막이 보충됩니다. 안구 표면 상피는 안구 표면에서 눈물 막의 분포와 올바른 방향을 촉진합니다. 뮤신은 각막과 결막 상피 세포에 의해 제공되어 눈물샘에서 나오는 눈물막의 수성 부분을 눈 표면에 위치시키는 데 도움이 됩니다. 마지막으로, MG는 눈물막 1,2,3의 수성 부분의 증발을 방지하는 피복층을 생성하는 지질을 분비합니다. 이러한 방식으로 모든 안구 기관의 조정 된 기능은 침입 병원균이나 부상으로부터 안구 표면을 보호하고 통증이나 불편 함없이 맑은 시력을 지원합니다.

건강한 안구 표면에서 안구 흐르는 분비물 또는 눈 류움은 먼지, 죽은 상피 세포, 박테리아, 점액 및 면역 세포를 쓸어냅니다. 응집된 호중구 세포외 트랩(aggNET)은 세포외 염색질로 구성된 메쉬 모양의 매트릭스를 공식화하고 이러한 구성 요소를 눈 류움에 통합합니다. AggNET은 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 단백질 분해 분해에 의해 염증을 해결합니다4. 그러나 기능 장애가 발생하면 이러한 비정상적인 aggNET은 COVID-195, 담석6 및 규석결석 7의 혈관 폐색과 같은 질병의 발병 기전을 유발합니다. 유사하게, 안구 표면의 aggNET은 보호 역할을하며 고도로 노출 된 표면의 염증을 해결하는 데 기여합니다8. 안구 표면에 과장된 형성 또는 aggNET이 부족하면 눈물막 안정성이 손상되거나 각막 상처, 결막염 및 안구 건조증을 유발할 수 있습니다. 예를 들어, MG의 폐색은 안구 건조증의 주요 원인입니다9. AggNET은 또한 MG의 덕트에서 지질 분비의 흐름을 막고 마이봄샘 기능 장애(MGD)를 유발하는 것으로 알려져 있습니다. aggNET에 의한 MG 오리피스의 혼잡은 안구 표면을 감싸는 지방액의 부족과 역행 병액 체액을 유발하여 샘 기능의 기능 장애 및 acinar 손상을 초래합니다. 이 기능 장애는 눈물막 증발, 눈꺼풀 가장자리의 섬유증, 눈 염증 및 MG10,11에 대한 해로운 손상을 초래할 수 있습니다.

인간에서 MGD의 병리학 적 과정을 모방하기 위해 수년에 걸쳐 여러 동물 모델이 개발되었습니다. 예를 들어, 1 세의 C57BL / 6 마우스는 50 세 이상 환자의 안구 질환 병리를 반영하여 안구 건조증 (DED) 및 MGD에 대한 연령 관련 효과를 연구하는 데 도움이되었습니다12,13,14. 또한, 토끼는 약리학 적 개입의 효과를 조사하기위한 적절한 모델이다. 따라서 토끼에서 MGD를 유도하는 것은 에피네프린의 국소 투여 또는 13-시스-레티노산(isotretinoin)15,16,17,18,19의 전신 도입에 의해 보고되었습니다.

이러한 동물 모델은 MGD의 병태생리학에 기여하는 다양한 요인을 결정하는 데 적합했지만 활용이 제한적이었습니다. 예를 들어, 연령 관련 MGD의 쥐 모델은 노인의 요소를 해독하는 데 이상적이었고, 따라서 토끼는 여러 병리 생리 학적 메커니즘을 조사 할 수 있기 때문에 안구 표면 질환을 연구하는 데 가장 적합한 동물 모델 인 것으로 나타났습니다. 그러나 안구 표면에서 단백질을 검출하기위한 포괄적 인 분석 도구가 부족하고 토끼 게놈의 많은 부분에 주석이 없기 때문에 조사20,21로 제한됩니다.

또한, 안구건조증의 발병기전을 조사하기 위해 사용된 이들 동물 모델은 안구 표면의 염증을 유발하는 장애의 면역학적 팔을 분석하기 위한 적절한 세부사항을 제공하지 않았다. 따라서, Reyes 등에 의해 개발된 MGD의 뮤린 모델은 마우스의 알레르기성 안구 질환과 인간의 MGD 사이의 연관성을 보여주었고, 폐쇄성 MGD21의 원인이 되는 면역 병인을 강조하였다. 이 모델은 알레르기 성 안 질환을 결막과 눈꺼풀에 호중구를 모집하여 MGD 및 만성 안구 염증21을 유발하는 TH17 반응과 연관시킵니다. 이 뮤린 모델에서 MGD 및 안구 염증의 유도는 진행중인 면역 반응21에 의해 구동되는 국소 염증의 발달 동안 상류 사건을 조사하는 데 유용한 도구입니다. 현재 프로토콜은 폐쇄성 MGD를 동반하는 안구 표면 염증을 설명합니다. 이 방법에서, 마우스는 면역화되고, 2 주 후, 7 일 동안 면역원으로 안구 표면에 도전된다. 또한 급성 염증 및 각막, 결막 및 눈꺼풀 박리 동안 안구 삼출물 및 관련 안구 기관을 분리하는 단계가 설명됩니다.

프로토콜

동물과 관련된 모든 절차는 동물 복지에 관한 제도적 지침에 따라 수행되었으며 프리드리히-알렉산더-대학교 에를랑겐-뉘른베르크(FAU)의 동물 복지 위원회의 승인을 받았습니다(허가 번호: 55.2.2-2532-2-1217). 암컷 C57Bl/6 마우스, 7-9주령을 본 연구에 사용하였다. 마우스는 상업적 출처 ( 재료 표 참조)에서 얻었으며 12 시간 주야간 주기로 특정 병원체가없는 상태로 유지되었습니다.

1. 쥐 안구 표면 염증의 유도

  1. 예방 접종을위한 면역 원 준비를 수행하십시오.
    1. 오브알부민(OVA, 50mg/mL)과 백일해 독소(100μg/mL)를 식염수와 보조제인 수산화알루미늄(40mg/mL)( 재료 표 참조)을 1:1 비율로 혼합하여 면역원을 접종 당일에 신선하게 준비합니다.
      주의 : 층류 안전 캐비닛에서 백일해 독소의 개방, 재구성 및 면역 원 준비를 수행하십시오. 보호 복을 착용하고 피부와의 접촉을 피하십시오.
    2. 면역원 및 보조제 혼합물을 실온에서 30분 동안 배양하고 1mL 주사기에 100μL를 넣습니다.
    3. 마취되지 않은 마우스에서 면역 원액을 복강 내 주사하십시오.
      1. 케이지 그리드를 잡는 동안 꼬리를 잡고 마우스를 부드럽게 잡습니다. 엄지와 검지 사이의 등 피부와 목 부위를 단단히 잡고 약지와 새끼 손가락 사이의 꼬리와하지를 손바닥에 고정하십시오.
      2. 고정 된 마우스의 머리를 아래로 향하게하십시오.
      3. 준비된 면역원 용액 100μL를 하복부의 오른쪽 또는 왼쪽 사분면에 주입한다.
  2. 예방 접종 2 주 후에 안구 표면 챌린지를 수행하십시오.
    1. 마우스를 이소 플루 란 (2.5 %)으로 마취하십시오.
    2. 양쪽 눈에 눈당 5μL의 OVA(50mg/mL) 또는 식염수(0.9% NaCl)를 바르고 방울이 눈에 흡수될 때까지 기다립니다. ~ 5 분이 걸립니다.
    3. 7 일 동안 매일 1 번 절차를 반복하십시오.
      알림: 약물의 국소 투여도 같은 방식으로 수행 할 수 있습니다.

2. 안구 삼출물 수집

  1. 챌린지 직후 50μL의 멸균 식염수를 눈에 적용하여 챌린지 단계에서 형성된 안구 삼출물을 회수합니다.
  2. 단일 세포 현탁액을 얻으려면 수집된 안구 방전을 보조 인자 칼슘(5mM)을 포함하는 재조합 MNase(2 x 106 겔 U/mL, 재료 표 참조)로 37°C에서 20분 동안 처리합니다.
  3. 실온에서 400 x g 에서 7 분 동안 원심 분리합니다.
  4. 상청액을 분리하고 제조업체의 지침에 따라 멀티플렉스 ELISA를 사용하여 사이토카인과 케모카인을 측정합니다( 재료 표 참조).
    참고: 수득된 상청액은 단백질 분석에 사용될 수 있고 펠릿은 면역표현형, 식균작용, 탈과립 및 유전자 발현과 같은 기능적 분석에 사용될 수 있다.

3. 안구 표면 조직의 절제

  1. 아래 단계에 따라 눈꺼풀과 눈 지구를 해부하십시오.
    1. CO2 질식 및 자궁경부 탈구에 의해 마우스를 안락사시킨다.
    2. 마우스를 평평한 표면에 놓습니다.
    3. 70 % 에탄올이 함침 된 면봉으로 눈 주위의 안와 부위를 소독하십시오.
    4. 귀와 후 안와 부비동 사이와 편평 뼈 위의 표면을 따라 수직으로 절개하여 상악골을 따라 아래 눈꺼풀 아래로, 정면 뼈를 따라 위 눈꺼풀 위로 절개를 확장합니다. 이것은 눈 주위에 절개를 형성합니다 (그림 1).
    5. 구부러진 집게를 사용하여 눈 주위의 해부 된 조직을 조심스럽게 잡고 조직과 안구를 빼냅니다.
    6. 절제된 장기를 멸균 PBS에 넣습니다.
    7. 메스를 사용하여 실체 현미경으로 절제된 위 눈꺼풀 주변의 과도한 안면 근육 조직을 다듬습니다.
  2. 아래 단계에 따라 결막을 수집하십시오.
    1. 실체 현미경 아래의 마른 페트리 접시에 위 눈꺼풀을 놓습니다.
    2. 미세한 핀셋과 메스를 사용하여 눈꺼풀의 안쪽 표면에서 희끄무레 한 점액층을 매우 부드럽게 벗겨냅니다.
  3. 다음으로 아래 단계에 따라 각막을 해부하십시오.
    1. 드라이 아이스 위에 새로운 마른 페트리 접시에 아이 글로브를 3 분 동안 놓습니다.
    2. 페트리 접시를 안정된 위치에서 벤치 표면에 가져갑니다.
    3. 미세한 날카로운 가위를 사용하여 윤부 옆의 각막 경계에 작은 절개를하십시오.
    4. 눈 지구 주위의 메스로 절개를 연장하여 각막에서 공막을 분리하십시오.
    5. 식염수로 넉넉하게 씻어내어 각막 뒷면에서 홍채와 렌즈의 잔해를 제거합니다.

4. 마이보미안샘(MG) 폐쇄에 대한 문서화

  1. MG와 그 구멍을 평가하려면 절제된 눈꺼풀을 실체 현미경 아래 똑바로 세운 위치에 놓습니다(그림 2).
  2. 카메라의 노출 시간과 ISO 설정에 따라 백색광 에피 조명으로 이미지를 캡처합니다.
    알림: 이러한 이미지의 형태 측정 분석은 땀샘 출구의 플러그 크기에 대한 신뢰할 수 있는 정량화를 제공합니다. 정량화는 지팡이 도구로 아이 플러그의 윤곽을 그리고 Image J 소프트웨어의 "입자 분석" 명령을 실행하여 수행할 수 있습니다( 재료 표 참조).

5. 눈꺼풀의 투과 조명 (마이 보 미안 샘 형태)

  1. MG 영역을 평가하려면 절제된 눈꺼풀을 수평 위치에 놓고 적외선 카메라가 장착된 실체 현미경의 백라이트를 켭니다(그림 3).
  2. 카메라( 재료 표 참조)의 ISO에 따라 노출 시간을 조정하여 이미지를 캡처합니다.
    알림: 실체 현미경으로 이러한 투과광 눈꺼풀의 적외선 이미징은 각 acini의 모양과 크기를 측정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 이미지의 형태 분석은 MG의 크기와 수에 대한 신뢰할 수있는 정량화를 제공합니다. 정량화는 지팡이 도구로 MG의 윤곽을 설명하고 Image J 소프트웨어의 "입자 분석" 명령을 실행하여 수행할 수 있습니다.

결과

본 프로토콜은 안구 표면 염증의 뮤린 모델을 확립하기 위한 순차적 단계를 기술한다. 이 프로토콜은 치료제를 국부적으로 적용하고, 안구 삼출물을 얻고, 건강하고 염증이 있는 눈꺼풀(그림 2), 각막 및 결막과 같은 관련 부속 기관을 절제하는 방법을 보여주는 것을 목표로 합니다. 결막의 분리를 위해 위 눈꺼풀을 해부 할 때주의를 기울여야하며 각막 해부 중에 1x PBS에 보?...

토론

Meibomian 땀샘의 기름진 분비는 건강한 눈22에 매우 중요합니다. 그러나, 양쪽 눈꺼풀의 족근판에 위치한 평행 가닥으로서 정렬된 응집된 호중구 세포외 트랩(aggNET)에 의한 이들 피지선의 막힘은 눈물막(23)을 파괴할 수 있다. 이러한 파괴는 마이보미안 샘 기능 장애(MGD)1 를 초래하고 눈물 증발을 가속화하고 안구 표면의 손상을...

공개

저자는 공개 할 이해 상충이 없습니다.

감사의 말

이 연구는 독일 연구 재단 (DFG) 2886 PANDORA 프로젝트 No.B3의 일부 지원을 받았습니다. 샤 2040/1-1; MU 4240/2-1; CRC1181 (C03); TRR241(B04), H2020-FETOPEN-2018-2020 프로젝트 861878 및 폭스바겐-재단(보조금 97744)에서 MH로.

자료

NameCompanyCatalog NumberComments
1x PBSGibco
Aluminium HydroxideImject alum Adjuvant7716140 mg/ mL
Final Concentration: in vivo: 1 mg/ 100 µL
C57Bl/6 mice, aged 7–9 weeksCharles River Laboratories 
CalciumCarl rothCN93.11 M
Final Concentration: 5 mM
Curved forcepsFST by Dumont SWITZERLAND5/45 11251-35
Fine sharp scissorFST Stainless steel, Germany15001-08
Laminar safety cabinetHerasafe
Macrophotography CameraCanonEOS6D
Macrophotography Camera (without IR filter)NikonD5300
MnaseNew England biolabsM0247S2 x 106 gel U/mL
Multi-analyte flow assay kit (Custom mouse 13-plex panel)BiolegendCLPX-200421AM-UERLAN
NaCl 0,9% (Saline)B.Braun
Ovalbumin (OVA)Endofit, Invivogen9006-59-110 mg/200 µL in saline
Pertussis toxin ThermoFisher Scientific PHZ117450 µg/ 500 µL in saline
Final Concentration: in vivo: 100 µg/ 100 µL
PetridishGreiner bio-one628160
ScalpelFeather disposable scalpelNo. 21 Final Concentration: in vivo:  300 ng/ 100 µL
StereomicroscopeZaissStemi508
Syringe (corneal/iris washing)BD Microlane27 G x 3/4 - Nr.20 0,4 x 19 mm
Syringe (i.p immunization)BD Microlane24 G1"-Nr 17, 055* 25 mm

참고문헌

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