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Neste Artigo

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Resumo

As bisaziridinas contíguas contendo aziridinas não ativadas e ativadas foram sintetizadas por aziridinas organocatalíticas assimétricas e, em seguida, submetidas a reações quimiosseletivas de abertura de anéis em condições ácidas ou básicas. O anel de aziridina não ativado se abre com nucleófilos menos reativos sob condições ácidas, enquanto o anel de aziridina ativado se abre com nucleófilos mais reativos em condições básicas.

Resumo

As aziridinas, uma classe de moléculas orgânicas reativas contendo um anel de três membros, são síntons importantes para a síntese de uma grande variedade de compostos alvo funcionalizados contendo nitrogênio através da abertura regiocontrolada do anel de aziriminas substituídas por C. Apesar do tremendo progresso na síntese de aziridina na última década, o acesso eficiente a bisaziridinas contíguas permanece difícil. Portanto, estávamos interessados em sintetizar bisaziridinas contíguas com um conjunto eletronicamente diversificado de N-substituintes além da espinha dorsal única da aziridina para reações regiosseletivas de abertura de anel com diversos nucleófilos. Neste estudo, bisaziridinas quirais contíguas foram preparadas por aziridinação assimétrica organocatalítica de quiraldeído (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeído com N-Ts-O-tosyl ou N-Boc-O-tosyl hidroxilamina como fonte de nitrogênio na presença de (2 S)-[difenil(trimetilsililo)metil]pirrolidina como organocatalisador quiral. Também são demonstrados aqui exemplos representativos de reações regiosseletivas de abertura de anéis de bisaziridinas contíguas com uma variedade de nucleófilos, como enxofre, nitrogênio, carbono e oxigênio, e a aplicação de bisaziridinas contíguas à síntese de pirrolidinas quirais multi-substituídas por hidrogenação catalisada por Pd.

Introdução

O projeto racional de pequenas moléculas orgânicas com diversos sítios reativos que controlam com precisão a seletividade do produto é um objetivo fundamental na síntese orgânica moderna e na química verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Para atingir esse objetivo, estávamos interessados na síntese modular de aziridinas. As aziridinas são de interesse para a maioria dos químicos orgânicos, devido à sua estrutura estruturalmente importante9 com um conjunto eletronicamente diversificado de N-substituintes que podem levar a reações regiosseletivas de abertura de anel com múltiplos nucleófilos 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, e atividades farmacológicas variadas, como propriedades antitumorais, antimicrobianas e antibacterianas. Apesar dos avanços na química da aziridina, a aziridina não ativada e a aziridina ativada têm sínteses independentes e reações de abertura de anéis na literatura20.

Portanto, nosso objetivo foi sintetizar bisaziridinas contíguas compreendendo tanto as aziridinas não ativadas quanto as ativadas. Essas bisaziridinas contíguas podem ser usadas para racionalizar sistematicamente um padrão quimiosseletivo de abertura de anel com base nas seguintes propriedades eletrônicas das duas aziridinas diferentes e sua reatividade aos nucleófilos 20,21,22,23,24: a) aziridinas ativadas, nas quais os substituintes retiradores de elétrons estabilizam conjugativamente a carga negativa sobre o nitrogênio, reagem prontamente com múltiplos nucleófilos a permitir produtos abertos por anel; b) aziridinas não ativadas, nas quais o nitrogênio está ligado aos substituintes doadores de elétrons, são consideravelmente inertes em relação aos nucleófilos; portanto, uma etapa de pré-ativação com um ativador adequado (principalmente ácidos de Brønsted ou Lewis) é necessária para fornecer os produtos abertos em anel em altos rendimentos20,21,25,26.

O presente estudo descreve o desenho racional de bisaziridinas contíguas como blocos de construção quirais via organocatálise livre de metais de transição e a síntese de diversas moléculas ricas em nitrogênio utilizando ferramentas de modelagem preditiva para reações de abertura de anéis de bisaziridinas. Este estudo tem como objetivo estimular o avanço de métodos práticos para a construção de compostos bioativos enriquecidos com nitrogênio e produtos naturais e a polimerização de aziridinas.

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Protocolo

Os detalhes de todos os produtos sintetizados (1-5), incluindo a estrutura, espectros completos de RMN, pureza óptica e dados HRMS-MALDI, são fornecidos no Arquivo Suplementar 1.

1. Síntese de aldeído 3-(aziridina-2-il)acrilo (1a)

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar tolueno anidro (19 ml) e (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldeído (1,00 g, 5,71 mmol) (ver Tabela de materiais) ao balão. Em seguida, mexa a solução por 1 min.
  3. Adicionar (trifenilfosforanidelídeo)acetaldeído (2,08 g, 6,85 mmol) (ver Tabela de Materiais) à solução agitada.
  4. Aquecer a mistura de reacção a 60 °C durante 18 h. Em seguida, resfrie a mistura de reação à temperatura ambiente e remova o solvente volátil da mistura de reação sob pressão reduzida.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (1:6 v/v, Rf = 0,25) como eluente.
  6. Purificar o produto bruto por cromatografia flash em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:6 v/v) como o eluente para isolar o produto puro 1a (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  7. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro (consulte as etapas 8 e 9 para métodos de medição).

2. Síntese de bisaziridina contígua (2a)

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar acetato de etilo anidro (3 ml) e 1a (passo 1,6, 201 mg, 1,0 mmol) ao balão e, em seguida, agitar a solução durante 1 min.
  3. Adicionar catalisador (S)-2-(difenil((trimetilsilil)oxi)metil)pirrolidina (BS, ver Tabela de Materiais) (0,02 ml, 7 mol%) à mistura e agitar à temperatura ambiente durante 30 min.
  4. Adicionar 316 mg, 1,10 mmol de terc-butiloxicarbamato (BocNHOTs, ver Tabela de Materiais) e 123 mg, 1,50 mmol de acetato de sódio à mistura de reacção e agitar durante 24 h.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando éter dietílico:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,27) como um eluente.
  6. Extrair a mistura de reacção com acetato de etilo (3 x 50 ml) num funil separador.
  7. Seque a camada orgânica combinada sobre a anidra Na2SO4, filtre e concentre-se em vácuo.
  8. Purificar o produto bruto resultante por cromatografia flash em sílica gel com éter dietílico:hexanos (1:4 v/v) como eluente para isolar o produto puro 2a (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  9. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro (ver passos 8 e 9).

3. Síntese do composto 3

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar metanol anidro (11 ml) e aldeído 2a (passo 2,8, 1,00 g, 3,16 mmol) [ou 2b (1,17 g, 3,16 mmol, ver processo suplementar 1)] ao balão e, em seguida, agitar a solução durante um minuto.
  3. Adicionar NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) à solução agitada.
  4. Agitar a mistura de reacção a 0 °C durante 1 h.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,27) como eluente.
  6. Após 1 h, extinguir a mistura de reação com água destilada e extrair com acetato de etila (3 x 50 mL) em um funil separador.
  7. Seque a camada orgânica combinada sobre a anidra Na2SO4, filtre e concentre-se em vácuo.
  8. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como o eluente para isolar produtos puros 3a [ou 3b] (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  9. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro (ver passos 8 e 9).

4. Síntese do composto 4

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar diclorometano anidro (11 ml) e álcool 3a (passo 3,8, 1,00 g, 3,14 mmol) [ou 3b (1,17 g, 3,14 mmol)] ao balão e, em seguida, agitar a solução durante um minuto.
  3. Adicionar cloreto de terc-butildimetilsililo (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) e imidazol (427 mg, 6,28 mmol) à solução agitada.
  4. Agitar a mistura de reacção a 0 °C durante 18 h.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,26) como eluente.
  6. Após 18 h, extinguir a mistura de reação com água deionizada e extrair com cloreto de metileno (3 x 50 mL) em um funil separatório.
  7. Seque a camada orgânica combinada sobre o sulfato de sódio anidro, filtre e concentre sob pressão reduzida.
  8. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash de sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como o eluente para isolar produtos puros 4a [ou 4b] (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  9. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.

5. Abertura seletiva do anel de aziridinas não ativadas: Síntese de 5d

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar 3b (passo 4,2, 100 mg, 0,27 mmol) e ácido acético (0,12 ml, 2,14 mmol) ao balão e, em seguida, agitar a mistura à temperatura ambiente durante 5 h.
  3. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (2:3 v/v, Rf = 0,28) como eluente.
  4. Após 5 h, retire o ácido acético no vacuo.
  5. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash de sílica gel com acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v) como eluente para isolar o produto puro 5d (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  6. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.

6. Abertura seletiva do anel de aziridinas ativadas: Síntese de 5f

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar metanol anidro (8 ml) e 4b (etapa 4,8, 100 mg, 0,21 mmol) ao balão e, em seguida, agitar a solução durante 1 min.
  3. Adicionar NaN3 (39 mg, 0,6 mmol) e NH4Cl (21 mg, 0,41 mmol) em H2O (1 mL) à solução acima.
  4. Agitar a mistura de reacção a 0 °C durante 4 h.
  5. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,30) como eluente.
  6. Após 4 h, extinguir a mistura reaccional com H2O e extrair com acetato de etila (3 x 50 ml) num funil separador.
  7. Seque a camada orgânica combinada sobre a anidra Na2SO4, filtre e concentre-se em vácuo.
  8. Purificar o resíduo bruto por cromatografia flash em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como o eluente para isolar o produto puro 5f (ver processo suplementar 1) como um líquido amarelo.
  9. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.

7. Hidrogenação catalisada por PD de aziriminas contíguas: Síntese de 5h

  1. Secar em chamas um balão de fundo redondo de 50 ml com uma barra agitadora e um septo em condições de vácuo. Arrefeça-o à temperatura ambiente enquanto o enche com gás argónio.
  2. Adicionar metanol anidro (5 mL), 2b (etapa 3,2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc 2 O (70 mg, 0,32 mmol) e 20% de Pd(OH)2/C (37 mg) ao balão.
  3. Agitar a mistura sob a atmosfera de H2 (balão, 1 atm) à temperatura ambiente durante 12 h.
  4. Monitore o progresso da reação por TLC usando acetato de etila:hexanos (2:3 v/v, Rf = 0,29) como eluente.
  5. Filtre a mistura de reação através de uma almofada de celite comercialmente disponível (ver Tabela de Materiais) e lave com metanol.
  6. Evaporar in vacuo o filtrado e purificar o resíduo por cromatografia flash em sílica gel com acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v) como o eluente para isolar o produto puro 5h (ver Ficheiro Suplementar 1) como um líquido incolor.
  7. Confirme o produto por medições de RMN e polarímetro.

8. Análise do polarímetro

  1. Preparar uma quantidade adequada da amostra (~100 mg) a medir.
  2. Dissolver a amostra preparada em CHCl3 (c 0,05-1,00).
  3. Transfira a solução da amostra para a câmara de amostragem, garantindo que não haja bolhas de ar
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Carregue a câmara de amostra no instrumento do polarímetro (ver Tabela de Materiais) e verifique a orientação da câmara.
  5. Defina 0 como clique em zero claro na seção 'controle'.
  6. Meça a rotação específica de CHCl3 para o espaço em branco.
    NOTA: Fonte de luz: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; tempos de ciclo: 5; intervalo de ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  7. Medir a rotação específica da solução da amostra a uma temperatura constante.
    NOTA: Fonte de luz: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; tempos de ciclo: 5; intervalo de ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  8. Medir a rotação específica da solução da amostra três vezes da mesma forma para obter o valor médio.
  9. Calcule a rotação específica usando a seguinte equação27:
    figure-protocol-10789
    α = rotação observada (graus), c = concentração (g/mL), l = comprimento do caminho (10-1 m).

9. Análise de RMN de 1 H e 13C

  1. Prepare aproximadamente 0,6-1,0 mL do solvente de RMN (CDCl3).
  2. Dissolver ~50 mg de amostra no solvente a uma concentração de 0,02 M para RMN de 1H e 0,05 M para medições de RMN de 13C.
  3. Transfira a solução da amostra para um tubo de RMN utilizando uma pipeta Pasteur.
  4. Carregue o tubo no instrumento de RMN (ver Tabela de Materiais).
    NOTA: As medições de RMN foram realizadas usando espectrômetros de 400 MHz ou 500 MHz. Número de rotação: 16 (1H NMR), 256 ou 512 (13C NMR); tempo de medição: 10 min (RMN 1H), 20 ou 30 min (RMN 13C)].
  5. Registre os espectros de RMN e analise os dados.
    NOTA: Referenciar o deslocamento químico do espectro para o sinal CDCl3 [δ (espectro de RMN de 1H) = 7,26 ppm; δ (espectro de RMN de 13C) = 77,0 ppm)].

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Resultados

Para investigar a viabilidade do preparo de uma bisaziridina, a (E)-3-((S)-1-((R)-1-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeído (1a) foi primeiramente sintetizada como substrato modelo de acordo com o procedimento mencionado na etapa 1 (Figura 1)28.

figure-results-440
Figu...

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Discussão

A formação de uma mistura inseparável de diastereomeros tem sido ocasionalmente observada durante o curso da aziridinação organocatalítica da 3-[1-(1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldeído, quando N-Boc-O-tosyl ou N-Ts-O-tosyl hidroxilamina foi usada como fonte de nitrogênio. Além disso, o rendimento do produto contíguo de bisaziridina diminuiu quando a quantidade de éter silílico diaril prolinol como catalisador foi aumentada de 7 mol% para 20 mol%47,4...

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Divulgações

Os autores não têm nada a revelar.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi apoiada pela bolsa do Instituto de Ciências Básicas da Coreia (Centro Nacional de Instalações e Equipamentos de Pesquisa) financiada pelo Ministério da Educação (2022R1A6C101A751). Este trabalho também foi apoiado pelas bolsas da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) (2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803).

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Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl etherSigma-Aldrich677191reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehydeImagene Co.,Ltd.reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl etherSigma-Aldrich677183reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidineSigma-Aldrich677183reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehydeSigma-Aldrich280933reagent
1,2-DichloroethaneSigma-Aldrich284505solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrixSciexHigh resolution mass spectra
Acetic acidSigma-AldrichA6283reagent
Ammonium chlorideSigma-Aldrich254134reagent
anilineSigma-Aldrich132934reagent
Autopol III digital polarimeterRudolph Research Analyticalpolarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometerBrukerNMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz)BrukerNMR spectrometer
Celite 535Sigma-Aldrich22138For Celite pad
DichloromethaneSigma-Aldrich270997solvent
Di-tert-butyl dicarbonateSigma-Aldrich361941reagent
Ethyl AcetateSigma-Aldrich270989solvent
Ethyl nitroacetateSigma-Aldrich192333reagent
ImidazoleSigma-AldrichI2399reagent
INOVA 400WB (400 MHz)VarianNMR spectrometer
JMS-700JEOLHigh resolution mass spectra
MethanolSigma-Aldrich322415solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamineSigma-Aldrich775037reagent
P-2000JASCOpolarimeter
Palladium hydroxide on carbonSigma-Aldrich212911reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiolTCIP0640reagent
Silica gelSigma-Aldrich227196For flash clromatography
Silica gel on TLC platesMerck60768TLC plate
Sodium acetateSigma-AldrichS8750reagent
Sodium azideSigma-AldrichS2002reagent
Sodium borohydrideSigma-Aldrich452882reagent
Sodium carbonateSigma-AldrichS2127reagent
tert-Butyldimethylsilyl chlorideSigma-Aldrich190500reagent
TetrahydrofuranSigma-Aldrich401757solvent
TolueneSigma-Aldrich244511solvent
Zinc bromideSigma-Aldrich230022reagent
Zinc chlorideSigma-Aldrich429430reagent

Referências

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