Otofaji ile İlişkili 4B Sistein Peptidaz İnhibitörleri için Hücre Bazlı İlaç Taraması

Laboratuvarımdaki araştırmanın temel amacı, otofajinin ve özellikle ATG4 sistein proteanının düzenlenmesini anlamak ve bu bilgiyi, özellikle pankreas kanseri gibi hastalıklar için bu yolu hedefleyen küçük molekül inhibitörleri geliştirmek için kullanmaktır. İlaç hedeflerini ve ilaç adaylarını belirlemek için yüksek içerikli, yüksek verimli tarama teknolojileri kullanıyoruz ve ATG4 sistein proteaz ailesine odaklanıyoruz çünkü bunun çeşitli kanser türleri için çok iyi bir ilaç hedefi olduğunu düşünüyoruz. Bir süredir ATG4 ailesi üyelerini inceliyoruz.

Bu protein ailesinin ve hücrelerinin işlev bozukluğuna dair önemli keşifler yaptık. Ayrıca ATG4 ailesi üyelerinin yeni translasyon sonrası regülasyon mekanizmalarını belirledik ve şu anda kanser ve nöro dejenerasyon gibi hastalıklar için ATG4 ailelerinin küçük molekül inhibitörleri ve aktivatörleri geliştiriyoruz. Hücrelerde ATG4 proteaz aktivitesini izlemek için çok fazla test yoktur.

Bu nedenle, bu aktiviteyi izlemek için lusiferaz bazlı bir test geliştiren ilk kişilerden biriydik. Ve tahlilimiz oldukça sıra dışı çünkü salgılı, diyelim ki ifade kullanıyor, bu nedenle hücreleri lisanslamamıza gerek yok ve bu protokolü yüksek verimli tarama yöntemlerine ve laboratuvar otomasyonuna kolayca uyarlayabiliriz. Bir süredir ATG4 B protein proteazına odaklandık.

ATG4 ailesi üyelerinin nakavt hücre hatlarını oluşturduk. ATG4'ün yeni translasyon sonrası düzenleme mekanizmalarını tanımladık ve nihayetinde ATG4 B proteazını inhibe edebilecek ve hatta aktive edebilecek birkaç yeni küçük molekül bileşiği de belirledik. Gelecekte, ATG4 ailesi üyeleri üzerindeki çalışmalarımıza devam etmek istiyoruz.

Bunun şu anda bilinmeyen ve hala ortaya çıkarılmayı bekleyen çok şey olduğunu düşünüyoruz. Örneğin, bu proteinlerin nöronlardaki otofajiyi nasıl düzenlediği şu anda tam olarak anlaşılamamıştır. Ayrıca, tanımladığımız bu küçük moleküllü bileşiklerin doğrulanmasına ve potansiyel olarak nörodejeneratif hastalıklarda aktivatörleri kullanmaya odaklanmak istiyoruz.