オートファジー関連4Bシステインペプチダーゼ阻害剤の細胞ベースの薬物スクリーニング

私の研究室での研究の主な目的は、オートファジー、特にATG4システインプロティアンの制御を理解し、この知識を利用して、特に膵臓がんなどの疾患に対してこの経路を標的とする低分子阻害剤を開発することです。当社は、ハイコンテント、ハイスループットスクリーニング技術を用いて創薬標的および創薬候補を同定しており、ATG4システインプロテアーゼファミリーは、さまざまな形態のがんに対する非常に優れた創薬標的であると考えているため、これに着目しています。私たちは、ATG4ファミリーのメンバーをかなり長い間研究してきました。

私たちは、このタンパク質ファミリーと細胞の機能不全について重要な発見をしました。また、ATG4ファミリーの新たな翻訳後制御機構を同定し、現在、がんや神経変性などの疾患に対する低分子阻害剤やATG4ファミリーの活性化剤の開発を行っています。細胞内のATG4プロテアーゼ活性をモニターするアッセイは多くありません。

そのため、私たちは、この活性をモニターするためのルシフェラーゼベースのアッセイを最初に開発した企業の1つです。また、私たちのアッセイは、分泌型を使用するため、非常に珍しいため、細胞のライセンスを取得する必要がなく、このプロトコルをハイスループットスクリーニング法やラボオートメーションに簡単に適合させることができます。私たちは、ATG4 Bタンパク質プロテアーゼにかなり長い間注目してきました。

ATG4ファミリーメンバーのノックアウト細胞株を作製しました。私たちは、ATG4の新しい翻訳後制御機構を同定し、最終的には、ATG4 Bプロテアーゼを阻害し、さらには活性化する可能性のあるいくつかの新しい低分子化合物も同定しました。今後もATG4ファミリーの開発を続けていきたいと考えています。

これは、現在不明であり、まだ解明されていないことがかなり多いと思います。例えば、これらのタンパク質がニューロンのオートファジーをどのように制御しているかは、現在のところ完全には解明されていません。また、同定したこれらの低分子化合物の検証にも注力し、神経変性疾患に活性化剤を使用する可能性も視野に入れています。