Criblage de médicaments cellulaires pour les inhibiteurs de la cystéine 4B peptidase liée à l’autophagie

L’objectif principal de la recherche dans mon laboratoire est de comprendre la régulation de l’autophagie et en particulier de la cystéine protéiforme ATG4 et d’utiliser ces connaissances pour développer de petites molécules inhibitrices qui ciblent cette voie en particulier pour des maladies telles que le cancer du pancréas. Nous utilisons des technologies de criblage à haut contenu et à haut débit pour identifier des cibles médicamenteuses ainsi que des candidats-médicaments et nous nous concentrons sur la famille des protéases de cystéine ATG4 car nous pensons qu’il s’agit d’une très bonne cible médicamenteuse pour diverses formes de cancer. Nous étudions les membres de la famille ATG4 depuis un certain temps maintenant.

Nous avons fait des découvertes importantes sur le dysfonctionnement de cette famille de protéines et de cellules. Nous avons également identifié de nouveaux mécanismes post-traductionnels de régulation des membres de la famille ATG4 et nous développons actuellement de petites molécules inhibitrices et également des activateurs de la famille ATG4 pour des maladies telles que le cancer et la neurodégénérescence. Il n’y a pas beaucoup de tests pour surveiller l’activité de la protéase ATG4 dans les cellules.

Nous avons donc été l’un des premiers à développer un test basé sur la luciférase pour surveiller cette activité. Et notre test est assez inhabituel parce qu’il utilise des mots sécrétés, disons, donc nous n’avons pas besoin d’obtenir de licence pour les cellules et nous pouvons facilement adapter ce protocole aux méthodes de criblage à haut débit et à l’automatisation du laboratoire. Nous nous concentrons sur la protéase de la protéine ATG4 B depuis un certain temps déjà.

Nous avons généré des lignées cellulaires knock-out des membres de la famille ATG4. Nous avons identifié de nouveaux mécanismes de régulation post-traductionnelle de l’ATG4 et, en fin de compte, nous avons également identifié plusieurs nouveaux composés de petites molécules qui pourraient inhiber et même activer la protéase ATG4 B. À l’avenir, nous aimerions continuer à travailler sur les membres de la famille ATG4.

Nous pensons qu’il y a beaucoup de choses qui sont actuellement inconnues et qui restent encore à découvrir. Par exemple, la façon dont ces protéines régulent l’autophagie dans les neurones n’est actuellement pas du tout comprise. Nous aimerions également concentrer nos travaux sur la validation de ces composés à petites molécules que nous avons identifiés et potentiellement sur l’utilisation d’activateurs dans les maladies neurodégénératives.